Chức năng tuyến thượng thận

chức năng tuyến thượng thận Lê Văn Sơn Tuyến thượng thận là tuyến đôi, nằm đè lên cực trên của hai thận. Mỗi tuyến thượng thận thực ra là hai tuyến có nguồn gốc cấu trúc và chức năng khác nhau, chúng khác nhau cả tính chất hoạt động và bài tiết hormon- đó là tuyến vỏ thượng thận và tuyến tuỷ thượng thận. chức năng tuyến vỏ thượng thận (Adrenal cortex) Vỏ thượng thận bọc phía ngoài của tuyến thượng thận, có nguồn gốc phôi thai từ lá trung bì ( mesoderm). Vỏ thượng thận chiếm hơn 2/3 khối lượng toàn tuyến. Tuyến thượng thận được nuôi dưỡng bởi rất nhiều mạch máu xuất phát từ động mạch chủ bụng; không có thần kinh chi phối tuyến. Cấu tạo vỏ thượng thận có 3 lớp, tính từ ngoài vào trong, đó là: - Lớp cầu (zona glomerulosa) chiếm khoảng 15% khối lượng toàn tuyến, gồm các tế bào nhỏ hình khối hoặc hình trứng, bài tiết các corticoid khoáng. - Lớp bó (zona fasciculata) chiếm khối lượng lớn nhất, hơn 50%, gồm các tế bào xếp song song thành từng bó, chúng bài tiết chủ yếu các corticoid đường. - Lớp lưới (zona reticularis) chỉ chiếm khoảng 7% khối lượng toàn tuyến, gồm các tế bào nối với nhau thành mạng lưới xen giữa các mao mạch xoắn. Các tế bào của lớp này bài tiết chủ yếu nhóm sinh nam dục tố. Các tế bào của tuyến vỏ thượng thận chứa lượng lớn lipid, chủ yếu là cholesteroleste (tiền chất của hormon) và acid ascorbic ( chất cung cấp H+ cho quá trình sinh tổng hợp các corticoids). Tuyến vỏ thượng thận có nhiều chức năng quan trọng có tính chất sinh mạng. I. Hormon vỏ thượng thận. 1-Đại cương. Hormon vỏ thượng thận gọi là corticosteroid (thường gọi tắt là corticoid). Người ta đã tách chiết được gần 50 loại corticoid khác nhau, nhưng chỉ có 8 loại có hoạt tính sinh học. Hormon vỏ thượng thận và hormon sinh dục đều từ tiền chất là cholesterol và được gọi chung là hormon bản chất steroid-vì chúng đều có nhân steran (hay nhân cyclopentanoperhydrophenantren) trong cấu trúc phân tử. Trong cấu trúc phân tưaử các Glucocorticoid, Mineralocorticoid và progesteron có 21 cacbon (steroid sinh dục nam có 19 cacbon và steroid sinh dục nữ có 18 cacbon). Theo tác dụng, hormon vỏ thượng thận được chia làm 3 nhóm. - Nhóm corticoid khoáng (mineralocorticoid) chủ yếu có 2 chất aldosteron và deoxycorticosteron. - Nhóm corticoid đường (glucocorticoid) chủ yếu có 3 chất là cortisol (còn gọi là hydrocortison hay hợp chất F), corticosteron (hay hợp chất B) và cortison (hay hợp chất E). - Nhóm corticoid sinh dục, chủ yếu là các sinh nam dục tố androgen, gồm 3 chất androsteron, androstendion và dehydroepiandrosteron. Androsteron là tiền chất của testosteron. Vỏ thượng thận còn bài tiết một lượng nhỏ hormon sinh dục nữ estrogen và progesteron. 2- Sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận. Corticosteroid được tổng hợp từ cholesterol. Chính cholesterol được tạo nên từ acetat, mà chủ yếu từ LDL (Low Density Lipoprotein) của tuần hoàn đưa tới. Các bước tổng hợp corticoid trong các tế bào tuyến vỏ thượng thận được thực hiện ở 2 bào quan: ty lạp thể và lưới nội nguyên sinh (hình 1). LDL Lipit droplet Cholesteryl ACTH R GS A Cyclic Protein ester C AMP Kinase A CEH ATP Cholesterol Mitochondrion Cortisol Preg 11 deoxy- 17 OH cortisol preg SER Hình 1. Sơ đồ khái quát quá trình tổng hợp cortisol ở tế bào tuyến vỏ thượng thận. - Đầu tiên, LDL đến gắn vào các LDL-receptor ở màng tế bào tuyến thượng thận. Chúng được tế bào tiếp nhận đưa vào bào tương dưới dạng các giọt lipid (lipid droplet). ở đây, dưới sự xúc tác của enzym cholesteroleste hydrolase (CEH) làm giải phóng cholesterol tự do và vận chuyển tới ty lạp thể nhờ một loại protein vận chuyển sterol. - ở ty lạp thể, cholesterol được chuyển thành pregnenolone dưới sự xúc tác của enzym cholesterol desmolase-đây là loại enzym cytocrom P450 của ty lạp thể (P450scc). Tiếp theo, pregnenolone được vận chuyển từ ty lạp thể tới lưới nội nguyên sinh, rồi một phần chất này bị khử hydro biến thành progesterone dưới sự xúc tác của enzym 3 -hydroxy steroid dehydrogenase. Một phần khác pregnenolone và progesteron được hydrat hoá tại lưới nội nguyên sinh với sự tham gia của 17 - hydroxylase (P450 C17) để biến thành 17  -hydroxy pregnenolone và 17- hydroxy progesterone. ở các tế bào thuộc lớp bó, progesterone và 17-hydroxyprogesterone ở lưới nội nguyên sinh được chuyển thành 11-deoxy corticosterone và 11- deoxycortirol (có sự xúc tác của enzym 21-hydroxylase-P450 C21). Sau đó 2 chất này được đưa trở lại ty lạp thể, rồi chuyển thành corticosteron và cortisol (hydrocortison) dưới sự xúc tác của enzym 11-hydroxylase (P450 C11). ở các tế bào thuộc lớp lưới, hai chất 17-hydroxy-pregnenolone và 17- hydroxyprogesterone dưới sự xúc tác của enzym P450 C17 là 17, 20-lyase sẽ biến thành dehydro epiandrosteron và androstenedion (là hormon sinh dục nam của vỏ thượng thận ). Các chất này sau đó có thể được biến đổi thành testosteron. Quá trình trên có thể được tóm tắt qua sơ đồ dưới đây (hình 2) Hình 2: Sơ đồ quá trình tổng hợp corticoid ở tế bào lớp bó và lớp lưới của tuyến vỏ thượng thận. ở các tế bào thuộc lớp cầu, quá trình biến đổi từ acetat đến corticosterone diễn ra như ở tế bào lớp bó và lớp lưới. Từ corticosterone dưới sự xúc tác của enzym corticosterone methyloxydase I sẽ biến thành 18-hydroxycorticosterone. Tiếp đó chất này được chuyển thành aldosterone nhờ men corticosterone methyloxydase II. Aldosterone có thể lại được biến đổi thành testosterone và estradiol (hình 3). Từ tế bào các lớp của tuyến thượng thận, các corticoid được đưa vào trong máu. Acetate Cholesterol ACTH A II Pregnenolone Progesterone Deoxycorticosterone Corticosterone Corticosterone methyloxidase I activity of P450 C11 18- Hydroxycorticosterone Corticosterone methyloxidase II activity of P450 C11 Aldosteron Hình 3: Sơ đồ sinh tổng hợp aldosteron ở tế bào thuộc lớp cầu tuyến vỏ thượng thận.(AII: AngiotensinII) 3- Sự vận chuyển các corticoid trong máu và sự bất hoạt chúng. Hàm lượng và hoạt tính các corticoid khác nhau không giống nhau (bảng 1). Trong nhóm mineralocorticoid thì tới 90% hoạt tính của nhóm thuộc về aldosteron. Trong nhóm glucocorticoid, cortisol có hàm lượng nhiều nhất và hoạt tính mạnh nhất, chiếm tới 95% hoạt tính chung của nhóm. Corticosteron chỉ chiếm khoảng 4% trong nhóm và hoạt tính yếu hơn nhiều so với cortisol. Ngoài cortirol và aldosteron, các corticoid khác được bài tiết rất ít. Bảng 1. Hàm lượng một số chất corticoid trong máu Hormon Tên gọi khác Nồng độ trung bình trong huyết tương ( g/100ml) Tổng lượng bài tiết ( mg/24h) Cortisol Corticosteron Aldosteron Deoxycorticosteron Dehydro epiandrosteron Hydrocortiso n Hợp chất F Hợp chất B DOC DEA 13,9 0,4 0,006 0,006 175,0 20 (15-30) 3 (2-5) 0,05-0,2 0,2 20 (15-30) Vào máu các corticoid gắn với protein, chủ yếu là -globulin và được gọi là trascortin hay Corticosteroid- Binding-Globulin (CBG). Khoảng 94% cortisol ở dưới dạng kết hợp, trong đó khoảng 75-80% gắn với globulin, 10-15% gắn với albumin; còn khoảng 6% cortisol ở trong máu dưới dạng tự do-đây là dạng có tác dụng sinh lý. Aldosteron chỉ có khoảng 50% kết hợp lỏng lẻo với protein huyết tương, còn gần 50% ở dạng tự do. ở cả hai dạng kết hợp và tự do, các corticoid được vận chuyển từ trong máu ra dịch gian bào và cố định ở tổ chức đích trong khoảng 1-2 giờ (với cortisol) và khoảng 30-50 phút (với aldosteron). Trong máu, thời gian bán huỷ của các corticoid có khác nhau, trong đó T1/2 của cortisol dài nhất (bảng 2). Các corticoid bị bất hoạt chủ yếu ở gan, được biến đổi thành dạng tetrahydroxy rồi liên hợp với acid glucuronic (Tetrahydroxycortisol glucuronic Bảng 2.Thời gian bán huỷ (T1/2) của một số corticoid. Hormone T1/2 (phút) cortisol 70-90 corticosterone 50-60 aldosterone 30-50 testosterone 30-40 progesterone 90-105 estradiol 20-25 và tetrahydroxycorticosteron glucuronic); một phần nhỏ liên hợp dưới dạng sulfat. Khoảng 10% steroid biến đổi thành 11-oxy-17cetosteroid (hình 4). Hình 4. Sơ đồ quá trình bất hoạt các corticoid. Khoảng 25% chất 17-cetosteroid bài xuất theo đường mật, 75% bài xuất qua nước tiểu. Có khỏang 1% cortisol và cortison bài xuất nguyên dạng qua nước tiểu. ở nam giới, lượng 17-cetosteroid niệu khoảng 15mg/24 giờ, trong đó 2/3 có nguồn gốc từ corticosteroid và 1/3 nguồn gốc từ tinh hoàn. ở nữ giới lượng chất này trong nước tiểu khoảng 10mg/24 giờ và 100% có nguồn gốc từ corticosteroid. II- Tác dụng của hormon vỏ thượng thận. A- Tác dụng của nhóm mineralocorticoid. Aldostenone chiếm tới 90% hoạt tính của nhóm mineralocorticoid. Deoxycorticosterone tác dụng chỉ bằng 1/50 so với aldosterone. Do đó tác dụng của nhóm mineralocorticoid chủ yếu thuộc về aldosterone. 1- Tác dụng của aldosterone. a- Tác dụng lên tái hấp thu Na+ và bài tiết K+ ở ống thận. Aldosterone có tác dụng làm tái hấp thu Na+ và bài tiết K+ ở tế bào ống lượn xa và phần đầu ống góp. Dưới tác dụng của aldosterone, Na+ được tái hấp thu tích cực từ lòng ống thận vào tế bào rồi vào dịch kẽ. Nồng độ Aldosterone trong máu cao có thể làm giảm đào thải Na+ qua nước tiểu tới vài mg/ngày, đồng thời lượng K+ đào thải tăng. Khi thiếu aldosteron có thể làm mất khỏang 20 gam Na+ qua nước tiểu trong ngày (tương đương 1/5 tổng lượng Na+ trong cơ thể), trong khi đó K+ lại được tích tụ. b- Tác dụng lên thể tích dịch ngoại bào và huyết áp động mạch. Dưới tác dụng của aldosterone, Na+ được tái hấp thu từ ống thận làm cho áp lực thẩm thấu ở dịch kẽ tăng lên, kéo theo hấp thu một lượng nước tương đương đảm bảo cân bằng áp lực thẩm thấu. Do vậy nồng độ Na+ ở dịch ngoại bào tăng rất ít, còn thể tích dịch ngoại bào lại tăng lên. Khi tăng tiết mạnh aldosteron, thể tích dịch ngoại bào có thể tăng 10-15% so với bình thường và làm cho huyết áp động mạch tăng tới 15-20 mmHg. Sự tăng huyết áp động mạch lúc này sẽ dẫn đến tăng bài tiết Na+ và nước ở thận. Đây là hiện tượng ngịch thường, được gọi là sự bài niệu áp lực (Pressure diuresis). Do sự đáp ứng của thận như vậy khiến cho hàm lượng Na+ và nước trở về mức bình thường, mặc dù aldosterone vẫn bài tiết nhiều. Sự tăng đào thải Na+ và nước do kết quả của tăng bài niệu áp lực được gọi là hiện tượng “thoát khỏi aldosterone” (aldosterone es e). Kết quả cuối cùng của quá trình này là sự tăng thực sự của Na+ và nước gần như bằng không. Trong trường hợp ngược lại khi aldosterone giảm bài tiết gần tới mức zero, một lượng lớn Na+ bị mất qua nước tiểu và kéo theo nước. Kết quả là không chỉ làm giảm lượng NaCl ở dịch ngoại bào, mà giảm cả thể tích dịch ngoại bào và kéo theo đó là giảm thể tích máu lưu hành, có thể dẫn tới shock. Đây là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong sau vài ngày bị ngừng đột ngột bài tiết aldosterone từ vỏ thượng thận. c- Giảm và tăng kali do aldosterone. Thực nghiệm làm mất K+ theo nước tiểu dưới ảnh hưởng của aldosterone dẫn tới giảm mạnh nồng độ K+ huyết tương, có thể chỉ còn 1-2mEg/lít (bình thường 4,5 mEg/lít). Tình trạnh này gọi là hypokalemia. Khi nồng độ K+ máu giảm còn khoảng 1/2 so với mức bình thường sẽ gây ra tình trạng nhược cơ. Nguyên nhân của hiện tượng này là do giảm K+ làm thay đổi đặc tính điện của màng tế bào thần kinh-cơ, ngăn cản sự truyền điện thế động. Mặt khác, khi aldosterone giảm thì dẫn đến nồng độ K+ dịch ngoại bào sẽ tăng cao hơn bình thường, gọi là hyperkalemia. Lúc này nồng độ K+ máu có thể tăng hơn 60-100% so với mức bình thường, sẽ dẫn đến nhiễm độc cơ tim nghiêm trọng: giảm sức co bóp, loạn nhịp, mức độ nặng có thể gây ngừng tim. d- Tác dụng lên sự bài tiết ion H+ ở ống thận. Aldosterone chủ yếu có tác dụng tăng bài tiết ion K+ vào ống thận trao đổi với tái hấp thu ion Na+.Song với mức độ yếu hơn,aldosteron cũng gây tăng bài tiết ion H trao đổi với tái hấp thu Na . Giảm bài tiết aldosterone hoặc trong trường hợp suy thận, giảm đáp ứng với aldosterone có thể dẫn đến nhiễm toan chuyển hoá. e- Tác dụng của aldosterone lên tuyến nước bọt, tuyến mồ hôi và sự hấp thu ở ruột. Aldosterone có tác dụng làm tăng tái hấp thu NaCl, tăng thải K+ và bicarbonat ở các ống tuyến mồ hôi và nước bọt. Tác dụng này lên tuyến mồ hôi là rất quan trọng để giữ ion Na+ cho cơ thể, đặc biệt trong điều kiện môi trường nóng. Aldosterone làm tăng khá mạnh sự hấp thu ion Na+ ở ruột đặc biệt là ở đại tràng, ngăn chặn sự mất muối Na+ theo phân. Khi thiếu aldosterone, ion Na+ hấp thu ở ruột ít kéo theo giảm hấp thu anion và nước, sẽ gây ra ỉa chảy làm mất muối và nước của cơ thể. 2- Cơ chế tác dụng của aldosterone. Đến nay người ta đã rõ aldosterone tác dụng theo cơ chế sinh tổng hợp protein, hay cơ chế tác động lên bộ gen của tế bào. - Đầu tiên aldosterone gắn lên receptor đặc hiệu ở tế bào ống thận tạo thành phức hợp “aldosterone-receptor”. Phức hợp này tách khỏi màng tế bào vào bào tương và khuếch tán qua màng nhân. - ở trong nhân tế bào phức hợp aldosterone-receptor gắn lên phần tử gen nhậy cảm với aldosteron, làm mở ra một đoạn AND đặc hiệu,dẫn đến sao chép ARN thông tin (ARNm). - ARNm khuếch tán ra bào tương, tới ribosome để tổng hợp các protein. Các protein được tạo nên có thể là các enzym, protein receptor hay protein chất tải. Một trong các enzym được tăng cường tổng hợp dưới tác dụng của aldosterone là Na+- K+- ATPase (thành phần chính của bơm Natri-Kali khu trú ở màng bên và màng đáy của tế bào ống thận). Một loại protein khác cũng rất quan trọng là các protein xuyên màng từ phía màng đỉnh của tế bào ống thận, tạo nên các kênh vận chuyển ion Na+ từ lòng ống thận vào tế bào. Như vậy, aldosterone không trực tiếp vận chuyển ion Na+, mà tác động lên sự hình thành các chất nội bào cần thiết cho sự vận chuyển Na+. Người ta thấy sau 30 phút đưa aldosterone vào cơ thể, lượng ARNm trong tế bào ống thận mới tăng lên và sau khoảng 45 phút sự vận chuyển Na+ mới được tăng cường. Sự vận chuyển này đạt mức tối đa sau khoảng 1 giờ. 3- Điều hoà bài tiết aldosterone. Có nhiều yếu tố tham gia điều hoà bài tiết aldosterone, trong đó 4 yếu tố có vai trò thiết yếu đó là nồng độ muối Natri và thể tích dịch ngoại bào, hệ RAA, nồng độ muối Kali và ACTH. a- Vai trò của nồng độ ion Na+ và thể tích dịch ngoại bào. Người ta thấy khi nồng độ ion Na+ ngoại bào giảm, sẽ tác động trực tiếp vào tế bào vỏ thượng thận, gây tăng tiết aldosterone. Khi nồng độ ion Na+ ở ống lượn xa tăng cũng gây phản xạ tăng tiết aldosterone. Cơ chế chính xác của các quá trình này còn chưa được rõ. Khi thể tích dịch ngoại bào giảm (có thể do giảm nồng độ muối Natri) sẽ làm tăng tiết aldosterone qua phản xạ từ thụ cảm thể thể tích. Ngược lại, khi thể tích dịch ngoại bào tăng, sẽ gây phản xạ giảm tiết aldosterone (cụ thể xem phần điều hoà cân bằng nước-điện giải, bài giảng SLH sau đại học, tập I). b- Vai trò hệ RAA. Hệ RAA (Renin Angiotensin Aldosteron) là hệ quan trọng điều hoà bài tiết aldosterone, qua đó mà tham gia điều hoà huyết áp động mạch. Mỗi khi huyết áp ở động mạch thận giảm sẽ kích thích tế bào cận tiểu cầu tăng tiết renin, chất này thúc đẩy quá trình tạo thành chất angiotensinII. Angiotensin II vừa có tác dụng gây co mạch, vừa kích thích tăng tiết aldosterone và hiệu quả cuối cùng là tăng huyết áp (hình5). Angiotensin II gắn vào receptor đặc hiệu của tế bào lớp cầu vỏ thượng thận, tác động qua G-protein làm hoạt hoá protein kinase xúc tác quá trình chuyển corticosteron thành 18-OH corticosteron sau đó thành aldosteron (hình 3). Angiotensinogen Thiếu máu, HA Bộ máy Renin cận tiểu cầu Angiotensin I Convertin enzym Angiotensin II Co mạch HA Tuyến vỏ thượng thận Tăng tái hấp thu Na+, (giữ H2O) Aldosterone Hình 5. Sơ đồ vòng RAA c- Nồng độ ion K+ dịch ngoại bào: khi nồng độ ion K+ dịch ngoại bào tăng sẽ kích thích trực tiếp các tế bào vỏ thượng thận tăng tiết aldosterone. Cơ chế của vấn đề này còn chưa rõ. d-ACTH. Bình thường ACTH ít ảnh hưởng lên sự sản xuất aldosterone, nhưng nó duy trì mức bài tiết cơ sở chất này. Khi loại bỏ tuyến yên, mức aldosterone máu giảm 20-50% mặc dù hoạt động chức năng của lớp cầu vẫn diễn ra. Còn khi tiêm ACTH có thể làm tăng sự giải phóng nhẹ aldosterone ở động vật lành và ngăn chặn đưọc sự giảm aldosterone ở động vật bị cắt bỏ tuyến yên. Trong trường hợp cơ thể bị stress, ACTH được bài tiết nhiều cũng gây tăng tiết aldosterone mạnh ở giai đoạn muộn của pha thích nghi, có vai trò nâng cao huyết áp bị tụt và lập lại cân bằng muối nước. 4- Tác dụng của deoxycorticosteron (DOC): DOC được bài tiết với lượng tương đương aldosterone, nhưng tác dụng chỉ bằng 1/40-1/50 so với aldosterone cả trên sự tái hấp thu ion Na+ và bài tiết K+. Trong lâm sàng người ta thường dùng dạng muối của chất này là deoxycorticosteron axetat (DOCA) có tác dụng mạnh hơn chất DOC. B- Tác dụng của nhóm glucocorticoid. Cortisol là chất có hàm lượng lớn nhất và tác dụng mạnh nhất, nó chiếm tới 95% hoạt tính sinh học của nhóm glucocorticoid. Corticosterone có hàm lượng ít hơn (khoảng 4%) và hoạt tính yếu hơn nhiều so với cortisol. Các chất glucocorticoid khác có hàm lượng không đáng kể. Vì vậy cortisol là chất đại diện của nhóm glucocorticoid. 1- Tác dụng của cortisol lên chuyển hoá glucid. Tác dụng rõ rệt và được biết từ lâu của cortisol và các glucocorticoid khác là khả năng làm tăng chuyển hoá glucid theo hướng tích luỹ. Vì vậy mà chúng được mang tên là các corticoid chuyển hoá đường. a- Kích thích tân tạo glucid. Cortisol kích thích tân tạo đường từ protein và một số chất khác, chủ yếu ở gan. Dưới tác dụng của cortisol mức tăng tân tạo đường có thể đạt 6-10 lần cao hơn mức bình thường, đặc biệt trong trường hợp stress và vận cơ kéo dài. Kết quả này chủ yếu do 2 tác dụng của cortisol: - Thứ nhất, làm tăng hoạt tính và số lượng các enzym chuyển amin và enzym cần thiết cho sự biến đổi acid amin thành glucose và glycogen trong tế bào gan, như gluco-6-phosphastase; 1-6-diphosphastase. Cơ chế của tác dụng này là do cortisol hoạt hoá sự sao chép DNA (transcription) ở tế bào gan để tạo nên RNAm giống như cách tác dụng của aldosterone ở tế bào ống thận. - Thứ hai, cortisol gây huy động acid amin từ tổ chức ngoài gan, chủ yếu từ cơ, làm tăng lượng acid amin máu vận chuyển về gan và tăng nhanh sự tạo glucose ở gan. Cortisol cũng làm tăng quá trình chuyển acid lactic (đặc biệt từ cơ đưa tới) thành glucose và glycogen ở gan. Các tác dụng trên đưa đến kết quả chủ yếu là tăng lượng dự trữ glycogen gan. b- Giảm sử dụng glucose ở tế bào. Cortisol làm giảm vừa phải mức sử dụng glucose ở tế bào của tất cả các cơ quan. Nguyên nhân chính xác chưa biết rõ, song một số tác giả cho rằng, cortisol kìm chế sự oxy hoá NADH, gây nên ức chế ngược quá trình đường phân. Do hai tác dụng: tăng tân tạo glucid và giảm sử dụng glucose ở tế bào, nên cortisol gây tăng đường máu nhẹ. Tuy nhiên khi vỏ thượng thận bài tiết nhiều glucocorticoid, đường huyết có thể tăng 50% so với bình thường và gây ra tình trạng đái đường thượng thận (adrenal diabetes). Glucocorticoid tác dụng đối kháng với insulin, hiệp đồng với thyroxin và adrenalin trong chuyển hoá glucid. Trong trường hợp đái đường thượng thận, insulin cũng có hiệu quả làm giảm đường huyết. 2- Tác dụng của cortisol lên chuyển hoá protein. Glucocorticoid, đặc biệt là cortisol ảnh hưởng lên chuyển hoá chung, giảm dự trữ protein ở tế bào tất cả các tổ chức ngoài gan, tăng tổng hợp protein ở gan. a- Làm giảm protein ở tế bào do làm giảm tổng hợp và tăng phân huỷ protein ở các tổ chức ngoài gan, kìm chế sự hình thành các ARN, giảm sự vận chuyển acid amin vào tế bào, huy động các acid amin từ tổ chức ngoài gan vào máu làm tăng hàm lượng acid amin huyết tương. Cortisol làm tăng quá trình thoái hoá protein ở tổ chức ngoài gan, đặc biệt ở cơ và tổ chức bạch huyết. ở người bài tiết quá nhiều cortisol, cơ có thể bị yếu, chức năng miễn dịch của tổ chức bạch huyết bị giảm. b- Cortisol làm tăng vận chuyển acid amin từ máu vào tế bào gan, tăng tổng hợp ARNm dẫn đến tăng tổng hợp các enzym cần thiết cho sinh tổng hợp protein ở tế bào gan. Đồng thời cortisol tăng chuyển hoá acid amin sang tân tạo glucose ở tổ chức này. Do các tác dụng trên, khi dùng liều cao corticoid trong điều trị, người ta thấy tăng men chuyển amin và hàm lượng acid amin trong máu, tăng urê niệu, cân bằng nitơ âm, lympho máu giảm. 3- Tác dụng của cortisol lên chuyển hoá lipid. Cortisol làm tăng huy động mỡ ở gan và các mô mỡ, nên gây tăng nồng độ acid béo tự do trong máu; tăng oxy hoá acid béo ở tế bào, làm phân bố lại mỡ trong cơ thể. Cơ chế của tác dụng trên còn chưa rõ, có lẽ do cortisol làm hạn chế vận chuyển glucose vào tế bào và ức chế sự oxy hoá chúng, do đó tế bào tăng cường oxy hoá acid béo như là nguồn năng lượng thay thế. Cũng do tăng oxy hoá acid béo trên cơ sở giảm oxy hoá glucose cho nên cortisol có thể gây tình trạng nhiễm cetonic. Trong hội chứng Cushing có rối loạn sự phân bố mỡ, gây ứ mỡ dưới da, chủ yếu ở mặt và cổ. 4- Các tác dụng khác. a- Tác dụng chống viêm của cortisol. Glucocorticoid, đặc biệt là cortisol có tác dụng chống viêm mạnh, được dùng phổ biến trong lâm sàng. Cortisol làm giảm tất cả các giai đoạn của viêm, đặc biệt ức chế các giai đoạn sớm của quá trình này. Nếu viêm đã phát triển, cortisol làm giải toả nhanh chóng ổ viêm và làm tăng nhanh quá trình phục hồi tổ chức bị viêm. Hiệu quả nêu trên của cortisol có thể do các tác dụng sau: - Cortisol làm ổn định màng lysosome, giảm sự giải phóng các enzym phân giải protein và các chất hoá học gây hiện tượng viêm như histamin, bradykinin... - ức chế men phospholipase A2 là men tham gia vào quá trình tổng hợp prostaglandin (chất có vai trò quan trọng làm phát triển phản ứng viêm) (hình 6). Phospholipid màng (-) (+) Phospholipase A2 Cortisol Arachidonic acid Cyclo- 5-lipoxy- oxygenase genase Prostaglandin E2 Các lipoxin 5.HPTE Các prostaglandin, Các leucotrien Prostacyclin (PGI2) Các thromboxan Hình 6.Sơ đồ minh hoạ tác dụng chống viêm của cortisol - Làm giảm tính thấm thành mạch, ngăn chặn sự thoát dịch rỉ viêm, có lẽ đây là tác dụng thứ phát của sự giảm giải phóng các chất hoá học gây viêm. - Cortisol còn làm giảm sốt, chủ yếu do làm giảm giải phóng chất enterleukin- 1 (chất do bạch cầu tiết ra ), có tác dụng lên trung tâm điều nhiệt ở hypothalamus làm giảm sự tăng nhiệt độ do giảm hiện tượng giãn mạch. - Một số tác giả còn cho rằng cortisol có khả năng dung giải nguyên nhân gây viêm và làm bất hoạt hay loại trừ các sản phẩm của quá trình viêm tạo nên. b- Tác dụng chống dị ứng của cortisol. Cortisol không ức chế phản ứng kết hợp kháng nguuyên kháng thể, nhưng ức chế sản sinh ra các chất hoá học gây hiện tượng dị ứng như histamin, serotonin, leucotrien (chất từ bạch cầu tiết ra) (hình 7). Trong lâm sàng cortisol được dùng để chống dị ứng và sốc phản vệ. Phosphatidyl-inositol diphosphat (+) Phospholipase C (-) Cortisol Diacyl-glycerol Inositol triphosphat kích thích tế bào giải phóng histamin, serotonin, leucotrien Hình 7. Sơ đồ minh hoạ tác dụng chống dị ứng của cortisol c- Cortisol điều hoà chuyển hoá muối - nước. Glucocorticoid có ảnh hưởng nhẹ lên chuyển hoá muối -nước. Cortisol có tác dụng tái hấp thu Na+ ở ống thận kém aldosterone khoảng 400 lần, nhưng về số lượng chất này lại nhiều gấp 80 lần. Khi dùng liều cao kéo dài các corticoid có thể gây tích luỹ Na+ và giữ nước dẫn đến phù nhẹ và tăng huyết áp. Bảng 3: so sánh tác dụng chuyển hoá các corticosteroid với cortisol (theo Ganong, 1989) Hormon Chuyển hoá glucid chuyển hoá muối-nước Cortisol 1,0 1,0 Cortisone 0,7 1,0 Corticosterone 0,3 15,0 Aldosterone 0,3 3000,0 Deoxycorticosterone 0,2 100,0 Prednisolone 4,0 0,8 Dexamethasone 25,0  0 d- Tác dụng lên tế bào máu và miễn dịch. - Với liều thấp, ở giai đoạn đầu cortisol làm tăng sinh kháng thể và tăng bạch cầu neutrophil, do đó tăng khả năng chống nhiễm trùng của cơ thể . Nhưng dùng corticoid liều cao và dùng kéo dài sẽ làm giảm bạch cầu eosinophil và lymphocyt trong máu. Tác dụng này bắt đầu trong vài phút sau khi tiêm cortisol và duy trì kéo dài trong vài giờ. Chỉ số giảm eosinophil máu là dấu hiệu chẩn đoán tăng sản xuất cortisol của tuyến vỏ thượng thận đáp ứng lại tác dụng của ACTH trong nghiệm pháp Thorn. Liều cao cortisol gây thoái hoá toàn bộ tổ chức bạch huyết của cơ thể, dẫn đến giảm lympho T và sự sản xuất kháng thể. Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với đa số vi khuẩn bị giảm, cơ thể dễ bị bội nhiễm, nhất là bội nhiễm đường hô hấp. Mặt khác khả năng làm giảm đáp ứng miễn dịch của cơ thể của cortisol lại có lợi trong việc ngăn chặn phản ứng thải loại mảnh ghép.Do đó các corticoid đ