Khảo sát mối liên quan giữa kháng insulin và tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 468 KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN   VÀ TỔN THƯƠNG THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2  Nguyễn Thị Thanh Nga*, Hoàng Trung Vinh**, Nguyễn Thị Bích Đào***  TÓM TẮT  Mục tiêu: Đánh giá mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin với đặc điểm tổn thương thận ở bệnh nhân  (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2.  Đối tượng nghiên cứu và phương pháp: Nghiên cứu tiến cứu cắt ngang 288 đối tượng, chia làm 3 nhóm.  Nhóm1 ‐ chứng khỏe mạnh (n=51), nhóm 2 ‐ chứng BN ĐTĐ typ 2 không tổn thương thận (n= 113), nhóm 3 ‐  BN ĐTĐ typ 2 có tổn thương thận (n= 124) khi có 1 trong các biểu hiện vi đạm niệu (MAU), albumin niệu  (MAC), suy thận mạn tính (STMT) chưa có lọc máu chu kỳ. Tất cả các đối tượng được định lượng glucose‐máu  lúc đói, insulin huyết thanh, C‐peptid huyết thanh. Dựa vào nồng độ glucose, C‐peptid huyết thanh để xác định  chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức năng tế bào beta theo mô hình HOMA2 vi tính, ký hiệu lần lượt là:  HOMA2‐IR, HOMA2‐%S  và HOMA2‐%B. Xác  định  có  kháng  insulin  khi  nồng  độ  insulin, C‐peptid  và  HOMA‐IR cao hơn, HOMA2‐%S và HOMA2‐%B thấp hơn so với chỉ số tương ứng ở nhóm chứng. Giá trị chỉ  số ở BN được coi là tăng khi lớn hơn giá trị trung bình + 1 SD (phương sai), được coi là giảm khi nhỏ hơn giá trị  trung bình – 1 SD của chỉ số tương ứng thuộc nhóm chứng.  Kết quả: BN ĐTĐ typ 2 với tổn thương thận có giá trị trung bình insulin, C‐peptid và HOMA2‐IR tăng  trong khi HOMA2‐%S và HOMA2‐%B giảm so với các chỉ số tương ứng ở nhóm chứng bệnh và nhóm chứng  khỏe mạnh. Nồng  độ  trung bình  insulin, C‐peptid và HOMA2‐IR  tăng dần, HOMA2‐%S và HOMA2‐%B  giảm dần theo thứ tự từ BN có vi đạm niệu, albumin niệu đến suy thận mạn. Tỉ lệ % BN tăng insulin, C‐peptid  và HOMA2‐IR so với giá  trị  trung bình các chỉ số  tương ứng ở nhóm chứng khỏe mạnh  là: 81,5%, 62,1%,  79,8%. Tỉ lệ % BN giảm HOMA2‐%S và HOMA2‐%B là: 78,2% và 80,6%.  Kết  luận: Kháng insulin ở BN ĐTĐ typ 2 liên quan với tổn thương thận trong đó nồng độ  insulin, C‐ peptid và kháng insulin tăng dần, chỉ số nhạy cảm insulin và chức năng tế bào beta giảm dần theo các giai đoạn  bệnh thận đái tháo đường.  Từ khóa: kháng insulin, đái tháo đường typ 2, bệnh thận mạn do đái tháo đường.  ABSTRACT  RELATIONSHIP BETWEEN INSULIN RESISTANCE AND DIABETIC NEPHROPATHY   IN TYPE 2 DIABETIC ADULTS  Nguyen Thi Thanh Nga, Hoang Trung Vinh, Nguyen Thi Bich Dao   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 468 ‐ 472  Patients and Methods: This is a prospective, cross sectional and descriptive study. We had 288 patients  divided  in  3  groups:  group  1  (healthy)  including 51 healthy people, group 2  (control)  including 113  type 2  diabetic patients without kidney damage and group 3 (disease) including 124 type 2 diabetic adults with diabetic  nephropathy. Diabetic nephropathy was defined as patient had at least one of the followings: microalbuminuria,  albuminuria or chronic renal  failure not requiring regular dialysis. The clinical parameters  for all people were  fasting blood glucose, serum insulin concentration and serum C‐peptide. Based on the concentration of glucose  and serum C‐peptide, we would determine the insulin resistance index, the insulin sensitivity and the pancreatic  * Bệnh viện Nguyễn Trãi  ** Học viện Quân Y  *** Bệnh viện Chợ Rẫy  Tác giả liên lạc: Nguyễn Thị Thanh Nga ĐT: 0908498899 Email: thanhngabvnt@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nội tiết 469 beta cell function according to the computerised model called HOMA2 and symbolize these values as HOMA2‐ IR,  HOMA2‐%S  and  HOMA2‐%B  respectively.  Insulin  resistance  was  determined  when  the  insulin  concentration, C‐peptide and HOMA2‐IR were higher whereas the HOMA2‐%S and HOMA2‐%B were lower  than correspondent values in the healthy group. The value was defined as high when it was more than the mean  value + 1 SD (standard deviation) in healthy group; low when it was lower than the mean value – 1 SD.   Results: In type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy, the mean values of  insulin, C‐peptide and  HOMA2‐IR  increased whereas  the HOMA2‐%S and HOMA2‐%B decreased compared  to  the  correspondent  indexes in healthy and control groups. The mean values of insulin concentration, C‐peptide and HOMA2‐IR also  increased gradually together with the mean values of HOMA2‐%S and HOMA2‐%B decreased in subgroups of  different stages of diabetic nephropathy including microalbuminuria, albuminuria and chronic renal failure. The  percentage of patients with diabetic nephropathy had increased insulin concentration, C‐peptide and HOMA2‐IR  compared to correspondent indexes in healthy group were 81.5%, 62.1% and 79.8% respectively. The percentage  of patients with diabetic nephropathy had decreased HOMA2‐%S and HOMA2‐%B were 78.2% and 80.6%.   Conclusion: The  insulin resistance  indexes were related to the diabetic nephropathy  in which the  insulin  concentration, serum C‐peptide and insulin resistance index increased whereas the insulin sensitivity index and  pancreatic beta cell function index decreased corresponding to different stages of diabetic nephropathy.  Key words: insulin resistance, diabetic nephropathy.   ĐẶT VẤN ĐỀ  Kháng insulin đóng vai trò quan trọng trong  sinh bệnh học của đái tháo đường typ 2 và trong  các biến chứng mạch máu. Kháng insulin có thể  là một yếu  tố nguy  cơ  của bệnh  thận  đái  tháo  đường. Các nghiên  cứu  trước  đây  đã  cho  thấy  rằng kháng  insulin có  thể xuất hiện sớm,  thậm  chí  sớm  hơn  ở  những  bệnh  nhân  với mức  độ  bệnh  thận mạn ở giai đoạn 3, 4. Giảm độ nhạy  cảm  insulin  đã  được  chứng minh  có  liên quan  đến  chức  năng  thận  suy  giảm  ngay  cả  trong  bệnh thận mạn(4,10).  Tổn  thương  thận  là 1  trong các biến chứng  hay gặp, xuất hiện  sớm  ở BN ĐTĐ  typ 2. Tổn  thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2  xuất hiện  theo  các giai  đoạn  từ nhẹ  đến nặng,  đầu tiên  là sự xuất hiện vi đạm niệu, sau đó  là  albumin  niệu  trong  đó  có  thể  xuất  hiện  hội  chứng thận hư, cuối cùng là suy thận mạn tính  các giai đoạn mà nặng nhất là suy thận mạn tính  giai đoạn cuối cần phải điều trị bằng các phương  pháp thay thế thận(2,8).   Kháng insulin vừa là cơ chế bệnh sinh đồng  thời  cũng  là yếu  tố nguy  cơ,  có  liên quan  đến  biến  chứng  thận  ở  bệnh  nhân  đái  tháo  đường  typ  2.  Sự  gia  tăng  tình  trạng  kháng  insulin  sẽ  ảnh hưởng đến tiến triển của tổn thương thận.   Mục tiêu nghiên cứu của đề tài: khảo sát mối  liên quan giữa kháng insulin với tổn thương thận và  giai  đoạn  tổn  thương  thận  ở  bệnh  nhân  đái  tháo  đường typ 2.   ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối  tượng nghiên  cứu bao gồm  288  chia  3  nhóm,  nhóm  1‐  nhóm  chứng  khỏe mạnh  (n  =  51), nhóm 2 – BN ĐTĐ typ 2 không tổn thương  thận  (n  =  113),  nhóm  3‐  BN  ĐTĐ  typ  2  tổn  thương thận chưa có lọc máu chu kỳ (n = 124).   Phương pháp nghiên cứu  Thiết  kế  nghiên  cứu:  tiến  cứu,  cắt  ngang,  mô tả, so sánh.  Nội dung nghiên cứu  Sau khi xác định các đối tượng thuộc nhóm 1  là người khỏe mạnh,  tiến hành xét nghiệm các  chỉ  số  glucose,  insulin,  c‐peptid  huyết  thanh.  Tính các chỉ số kháng  insulin dựa vào nồng độ  glucose,  c‐peptid  theo mô  hình HOMA2  bằng  cách  xác  định  chỉ  số kháng  insulin  (HOMA  2‐ IR), độ nhạy insulin (HOMA2‐%S) và chức năng  tế bào beta (HOMA2‐ %B). Ở BN thuộc nhóm 2  và nhóm 3 cũng xét nghiệm các chỉ số tương tự  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 470 và  tính  toán  các  chỉ  số kháng  insulin  tương  tự  như ở nhóm chứng khỏe mạnh.  Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0. Giá  trị của 1 chỉ số ở BN được coi là tăng khi trị tuyệt  đối > X  + 1SD, giảm khi trị tuyệt đối < X  ‐ 1SD  giá trị tương ứng của nhóm chứng. Xác định có  kháng insulin khi tăng nồng độ insulin, c‐peptid  huyết  thanh,  HOMA2‐  IR;  giảm  HOMA2‐%S,  HOMA2‐%B.  KẾT QUẢ  Bảng 1: Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu  Chỉ số N1 N2 N 3 n 51 113 124 Nam: Nữ 11: 40 30: 83 33:91 Tuổi (năm) 66,4 65,9 69,4 BMI 21,6 ± 1,5 23,1 ± 3,5 22,6 ± 3,9 Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ (năm) 6,6 ± 5,8 9,3 ± 6,3 HATT 129,1 ± 15,4 136,9 ± 19,1** HATTr 76,7 ± 7,6 77,2 ± 7,5 Bảng 1 cho thấy các chi tiết nhân khẩu học,  nhân trắc học và huyết động của các đối tượng  nghiên cứu.  Đối  tượng nữ  trong mỗi nhóm  đều chiếm  tỷ lệ cao.  Tỷ lệ đối tượng theo giới giữa 3 nhóm khác  biệt không có ý nghĩa thống kê.  Tuổi trung bình của đối tượng thuộc 3 nhóm  tương đương nhau.  Thời gian phát hiện bệnh trung bình của BN  ĐTĐ  typ 2  có  tổn  thương  thận  cao hơn  so với  BN ĐTĐ typ 2 không có tổn thương thận.  Giá  trị  trung  bình  (GTTB)  HATT  ở  BN  thuộc nhóm nghiên cứu cao hơn so với nhóm  chứng bệnh.  Bảng 2: So sánh một số chỉ số giữa bệnh nhân thuộc 3 thể lâm sàng tổn thương thận  Chỉ số MAU (n=22) MAC (n=39) STMT (n=63) P-ANOVA Tuổi (năm) 67,6 ± 10,4 68,3 ± 9,9 68,4 ± 9,7 >0,05 Thời gian phát hiện bệnh (năm) 6,3 ± 4,7 7,4 ± 6,4 11,1 ± 6,1 <0,05 Glucose máu lúc đói (mmol/l) 9,0 ± 3,96 9,32 ± 4,16 9,66 ± 3,31 >0,05 HbA1c (%) 8,38 ± 2,32 9,05 ± 2,64 8,07 ± 1,77 >0,05 MLCT (ml/1,73m2/phút) 98,5 ± 8,4 95,2 ± 6,1 48,16 ± 11,82 <0,05 HATT (mmHg) 132,5 ± 19,7 141,9 ± 16,3 148,1 ± 17,9 <0,01 HATTr (mmHg) 75 ± 7,5 78,6 ± 6,5 79,6 ± 7,6 <0,01 Mức độ tổn thương thận nặng dần thì: Thời  gian phát hiện bệnh tăng dần, MLCT giảm dần,  chỉ số HATT‐ HATTr tăng dần có ý nghĩa thống  kê.  Tuổi  BN,  nồng  độ  glucose  máu  lúc  đói,  HbA1c tương đương nhau.  Bảng 3: Tỷ lệ bệnh nhân dựa vào mức độ của các chỉ số kháng insulin giữa các giai đoạn tổn thương thận.  Đặc điểm MAU (n=22) (1) MAC (n=39) (2) STMT (n=63) (3) p n % n % n % Tăng insulin (>10,29 µmol/ml) 17 77,3 29 74,4 55 87,3 1&3, 2&3 0,05 Tăng C-peptid (>1,18 nmol/l) 12 54,5 22 56,4 43 68,3 p ANOVA <0,01 Tăng HOMA2-IR (>1,92) 16 72,7 30 76,9 53 84,1 1&3, 2&3 0,05 Giảm HOMA2%S (0,05 Giảm HOMA2% B (0,05 Khi mức độ tổn thương thận nặng dần thì:  Tỷ lệ BN có tăng C‐peptid tăng dần.  Khi STMT, số lượng BN có tăng insulin, tăng  HOMA2‐IR chiếm tỷ lệ cao nhất trong khi ở BN  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nội tiết 471 với MAU(+), MAC(+)  thì  số  lượng  tăng  insulin  hoặc HOMA2‐IR tương đương nhau.  Khi  STMT,  số  lượng  BN  có  giảm  độ  nhạy  insulin hoặc CNTB β chiếm tỷ lệ cao nhất trong  khi ở BN MAU(+), MAC(+) thì số lượng giảm 2  chỉ số trên tương đương nhau.  Tỷ  lệ  bệnh  nhân  kháng  insulin  ở  các  giai  đoạn khác nhau của bệnh thận ĐTĐ.  Tỷ lệ bệnh nhân kháng insulin càng tăng khi  chức năng thận càng giảm, ở các giai đoạn khác  nhau của bệnh thận ĐTĐ.  BÀN LUẬN  Nghiên  cứu  của  chúng  tôi  đã  chứng minh  rằng  đề  kháng  insulin  liên  quan  đáng  kể  với  bệnh thận ĐTĐ, kháng insulin tăng lên với tình  trạng giảm dần mức  lọc cầu  thận  ở những  đối  tượng mắc bệnh ĐTĐ typ 2. Có nghĩa  là giá trị  HOMA2‐ IR tăng lên khi mức lọc cầu thận giảm  dần. Nghiên cứu ở Ấn Độ gần đây đã cho thấy  mối liên hệ giữa kháng insulin và các giai đoạn  của  bệnh  thận  ĐTĐ  typ  2(10). Nghiên  cứu  của  Svensson và cộng sự(8), đã chứng minh rằng một  số cơ chế trong đó bao gồm các kích thích tố lưu  thông, các nội tiết tố thần kinh, viêm mãn tính có  thể  đóng góp vào  sự gia  tăng kháng  insulin  ở  các  giai  đoạn  khác  nhau  của  bệnh  thận  ĐTĐ.  Các tác giả cũng kết  luận rằng kháng  insulin  là  một  hệ  quả,  và  có  khả  năng  cũng  là  nguyên  nhân của bệnh thận ĐTĐ. Các yếu tố nền tảng di  truyền  và môi  trường  cũng  có  thể  ảnh  hưởng  đến kháng insulin và bệnh thận ĐTĐ(3,5).  Nghiên cứu của chúng tôi là một thiết kế cắt  ngang do đó vẫn chưa  rõ  liệu kháng  insulin  là  một nguyên nhân  của  sự  suy giảm  chức năng  thận. Kết quả nghiên cứu Nhật Bản cho rằng sự  kháng insulin và tăng insulin máu là những yếu  tố có liên quan của chức năng thận trong dân số  chung  sau khi  có  tính  đến những yếu  tố nguy  cơ, là nguyên nhân gây ra tăng huyết áp và tăng  độ lọc cầu thận, có thể gây xơ hóa cầu thận tiến  đến rối loạn chức năng thận(6).  Các kết quả của nghiên cứu này cho thấy sự  hiện diện của kháng  insulin ngay cả  trong giai  đoạn chưa có albumin niệu và bệnh  thận ĐTĐ  dẫn đến kháng insulin trầm trọng hơn và chúng  tôi đã không được đánh giá các yếu  tố khác có  thể liên quan với sự suy giảm chức năng thận(8).  Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu này đã được phù  hợp với tuổi, BMI, thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ  và kiểm soát glucose máu, do vậy khảo sát thêm  và nghiên  cứu  tiền  cứu  là  cần  thiết  để  làm  rõ  mối  quan  hệ  nhân  gây  bệnh  giữa  đề  kháng  insulin và chức năng thận.   Có giả thiết cho rằng kháng insulin gián tiếp  gây tổn thương cho thận thông qua quá trình xơ  vữa động mạch hệ thống. Những phát hiện của  một  nghiên  cứu  bằng  cách  sử  dụng  các  tiêu  chuẩn vàng xác nhận mối quan hệ chặt chẽ và  độc  lập giữa mức  độ nghiêm  trọng  của kháng  insulin  và  microalbuminuria(7),  nhưng  nhiều  nghiên  cứu hiện nay giữa  đề kháng  insulin và  bệnh thận ĐTĐ đã được ghi nhận bằng cách sử  dụng  một  phép  đo  gián  tiếp  sự  đề  kháng  insulin.  Trước  đó  nghiên  cứu  thực  hiện  ở  các  bệnh nhân ĐTĐ typ 1 đã cho thấy giảm cân, tập  thể dục có thể phòng ngừa bệnh thận ĐTĐ, làm  giảm hoặc ngăn ngừa kháng insulin(8).  Vì vậy, thay đổi lối sống như chế độ ăn uống  thích hợp và tập thể dục, bỏ thuốc lá có thể làm  giảm  kháng  insulin  và  do  đó  lần  lượt  có  thể  ngăn ngừa bệnh thận ĐTĐ. Những hạn chế của  nghiên cứu này là một nghiên cứu cắt ngang nó  không thể xác nhận mối quan hệ thời gian giữa  đề kháng insulin và mức độ của bệnh thận ĐTĐ.  KẾT LUẬN  Kháng insulin ở BN ĐTĐ typ 2 liên quan với  tổn  thương  thận  trong  đó  nồng  độ  insulin, C‐ peptid, kháng insulin tăng dần, chỉ số nhạy cảm  insulin và chức năng tế bào beta giảm dần theo  thứ  tự  từ BN có vi đạm niệu, albumin niệu và  suy  thận mạn  tính.  Cần  thực  hiện  các  nghiên  cứu tiền cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian theo  dõi kéo dài hơn để tìm kiếm mối quan hệ nhân  quả giữa kháng insulin và tổn thương thận.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Becker  B,  Kronenberg  F,  Kielstein  JT  et  al  (2005).  “Renal  insulin resistance syndrome, adiponectin and cardiovascular  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 472 events in patients with kidney disease: the mild and moderate  kidney disease study”. J Am Soc Nephrol;16:1091‐8.  2. Hawkins M and Rosseti L (2005). “Insulin Resistance and Its  Role  in  the  Pathogenesis  of  Type  2  Diabetes,  Fourteenth  Edition”, Joslin Diabetes Center, pp. 426‐442.  3. Kramer H.  J., Nguyen Q. D., Curhan G., et al  (2003).  ʺRenal  Insuffciency in the Absence of Albuminuria and Retinopathy  Among  Adults  With  type  2  Diabetes  Mellitusʺ,  JAMA,  289(24), pp. 3273‐3277.  4. Kubo M, Kiyohara, Kato I (1999). “Effect of hyperinsulinemia  on  renal  function  in  a  general  Japanese  population:  The  Hisayama study”. Kidney Int; 55: 2450‐6.  5. Nguyễn  Đức Ngọ  (2007).  “Nghiên  cứu  tình  trạng  kháng  insulin  và mối  tương  quan  với C‐peptide huyết  thanh  ở  bệnh  nhân  ĐTĐ  typ  2”.  Hội  nghị  khoa  học  toàn  quốc  chuyên ngành nội tiết và chuyển hóa lần thứ 3”. Nhà xuất  bản y học. Tr 796‐803.  6. Parvanova  AI,  Trevisan  R,  Iliev  IP  et  al  (2006).“Insulin  resistance and microalbuminuria”. Diabetes 2006;55:1456‐62.  7. Rossing  K.,  Christensen  P.  K.,  Hovind  P.  et  al  (2004).  ʺProcession  of  nephropathy  in  type  2  diabetic  patientsʺ,  Kidney International 66, pp. 1596‐1605.  8. Svensson  M,  Eriksson  JW  (2006).  “Insulin  resistance  in  diabetic nephropathy – cause or consequence?” Diab Metab  Res Rev;22:401‐10.  9. Vedovato M, Dodesini AR,  Lepore G  et  al  (2004).  “Insulin  resistance  as  a  progression  promoter  in  diabetic  nephropathy”. Diabetologia 2004;47:A21.  10. Vijay  Viswananthan,  Priyanka  Tilak,  Satyavani  Kumpatia  (2010).  “Insulin  Resistance  at  different  Stages  of  Diabetic  kidney  Disease  in  India”.  Journal  of  The  Association  of  Physicians of India; 58: 378‐ 380.  Ngày nhận bài báo: 11/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/11/2013  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014