Kỹ thuật bào chế thuốc mỡ và phương pháp kiểm nghệm

Chuyªn ®Ò 6 Kü thuËt bμo chÕ thuèc mì vμ ph−¬ng ph¸p kiÓm nghiÖm I. §¹i c−¬ng 1. §Þnh nghÜa Theo dùoc ®iÓn ViÖt Nam II tËp 3: “Thuèc mì lμ d¹ng chÊt cã thÓ chÊt mÒm, dïng ®Ó b«i da hay niªm m¹c, nh»m b¶o vÖ da hoÆc ®−a thuèc ngÊm qua da. Bét nh·o b«i da lμ lo¹i thuèc mì cã chøa mét tû lÖ lín d−îc chÊt r¾n kh«ng tan trong t¸ d−îc.Kem b«i da cã thÓ chÊt mÒm vμ mÞn mμng do sö dông c¸c t¸ d−îc nhò t−¬ng chøa mét l−îng chÊt láng ®¸ng kÓ”. Tuy nhiªn ®Þnh nghÜa trªn ch−a bao gåm tÊt c¶ c¸c chÕ phÈm dïng qua da ®Ó ®iÒu trÞ vμ phßng bÖnh nh− hiÖn nay. 2. Ph©n lo¹i 2.1. Theo thÓ chÊt vμ thμnh phÇn cÊu t¹o Thuèc mì cã thÓ gäi tªn b»ng nhiÒu tªn kh¸c nhau nh−: - Thuèc mì mÒm (Unguentum): Lμ d¹ng chñ yÕu tr−íc ®©y, cã thÓ chÊt mÒm. T¸ d−îc th−êng dïng thuéc nhãm th©n dÇu hoÆc t¸ d−îc khan.VÝ dô:Mì Bezosali (Whifield), Mì Flucina, mì tra m¾t Tetracyclin1%, mì tra m¾t Chlorocid-H… - Thuèc mì ®Æc hay bét nh·o b«i da (Pasta dermica): lμ d¹ng thuèc mì cã chøa mét l−îng lín chÊt r¾n ë d¹ng bét kh«ng tan trong t¸ d−îc (trªn 40%). T¸ d−îc cã thÓ lμ th©n dÇu nh− bét nh·o Lassar (thμnh phÇn gåm tinh bét, kÏm oxyd, lanolin khan vμ vaselin), cã thÓ lμ t¸ d−îc 1 th©n n−íc, ch¼ng h¹n bét nh·o Darier (thμnh phÇn gåm KÏm oxyt, calci carbonat, glyceryl vμ n−íc tinh khiÕt). - S¸p (Ceraumguentumcereum): Lμ d¹ng thuèc mì cã thÓ chÊt dÎo do chøa mét tû lÖ lín c¸c s¸p, c¸c alcol bÐo cao, parafin hoÆc c¸c hçn hîp dÇu thùc vËt vμ s¸p. Ngμy nay, chÕ phÈm lo¹i nμy Ýt dïng, nh−ng l¹i phæ biÕn trong c«ng nhÖ mü phÈm- chÕ t¹o son m«i. - Kem b«i da (Creama dermica): Lμ thuèc mì cã thÓ chÊt mÒm vμ rÊt mÞn mμng do cã chøa mét l−îng lín t¸ d−îc láng nh− n−íc, glyceryl, propylen glycol, c¸c dÇu thùc vËt, dÇu kho¸ng.Th−êng cã cÊu tróc nhò t−ong kiÓu N/D hoÆc D/N. Trong thùc tÕ hiÖn nay, lo¹i nμy ®−îc dïng nhiÒu h¬n c¶. C¸c lo¹i kem cã thÓ chÊt láng hoÆc s¸nh ®ù¬c gäi lμ s÷a b«i ®a. Tuy nhiªn c¸ch ph©n lo¹i nμy kh«ng ®¸p øng ®−îc mét c¸ch ®Çy ®ñ c¸c chÕ phÈm kh¸c nh− gel, hÖ ®iÒu trÞ da. Mét sè tμi liÖu, D−îc ®iÓn t¸ch riªng c¸c chÕ phÈm dïng qua da thμnh c¸c lo¹i cô thÓ, trong ®ã thuèc mì chØ lμ mét d¹ng thuèc dïng theo ®−ßng qua da. D−îc ®iÓn Mü 23 ph©n lo¹i nh− sau: - Thuèc mì (Ointments): Lμ chÕ phÈm cã thÓ chÊt mÒm, dïng b«i ngoμi da hoÆc niªm m¹c. - Thuèc mì tra m¾t (ophthalmic ointments): §−îc xÕp vμo nhãm c¸c chÕ phÈm dïng cho nh·n khoa (Ophthalmic prepparations): Lμ thuèc mì dïng cho m¾t, ®¸p øng ®ñ nhu cÇu cña c¸c chÕ phÈm dïng cho nh·n khoa, ®−îc s¶n xuÊt trong ®iÒu kiÖn v« khuÈn vμ thμnh phÈm b¾t buéc ph¶i thö ®é v« khuÈn. - Kem (Creams): lμ d¹ng thuèc b¸n r¾n, cã chøa mét hoÆc nhiÒu d−îc chÊt d−îc hoμ tan hay ph©n t¸n vμo t¸ d−îc thÝch hîp. Ngoμi c¸ch dïng ®Ó b«i ngoμi ®a, kem cßn ®−îc dïng ®Ó b«i theo ®uêng ©m ®¹o. - Gel (Gels): D¹ng thuèc cã thÓ chÊt mÒm, trong ®ã mét hay nhiÒu d−îc chÊt ®−îc hoμ tan hay ph©n t¸n trong d−îc polymer thiªn nhiªn hoÆc tæng hîp. 2 - HÖ trÞ liÖu qua da (Transdermel Therapeutic Systems- TTS) hay cßn gäi lμ hÖ gi¶i phãng thuèc qua da: Lμ d¹ng thuèc ®Æc biÖt, dïng d¸n ngoμi da (da nguyªn lμnh), ®−îc thiÕt kÕ sao cho d−îc chÊt ®−îc gi¶i phãng, hÊp thu qua da vμo hÖ tÜnh m¹ch theo møc ®é vμ tèc ®é x¸c ®Þnh. 2.2 Theo quan ®iÓm lý ho¸ Cã thÓ coi thuèc mì lμ nh÷ng hÖ ph©n t¸n ®ång thÓ hoÆc dÞ thÓ, trong ®ã chÊt ph©n t¸n lμ mét hoÆc hçn hîp d−îc chÊt, cßn m«i tr−êng ph©n t¸n lμ mét hoÆc hçn hîp t¸ d−îc. Nh− vËy, cã thÓ ph©n chia ra: - Thuèc mì thuéc hÖ ph©n t¸n ®ång thÓ (cßn gäi lμ thuèc mì 1 pha hoÆc dung dÞch; Dung dÞch thËt hay dung dÞch keo): D−îc chÊt ®−îc hoμ tan trong t¸ d−îc th©n dÇu hoÆc n−íc. VÝ dô: Thuèc mì long nÉo 10%, cao xoa Sao vμng, gel lidocain3%. - Thuèc mì thuéc hÖ ph©n t¸n dÞ thÓ (cßn gäi lμ thuèc mì 2 pha), bao gåm c¸c thuèc mì cã thμnh phÇn d−îc chÊt vμ t¸ ®−îc kh«ng hoμ tan vμo nhau. Cã thÓ chia thμnh 3 nhãm: + Thuèc mì kiÓu hçn dÞch: D−îc chÊt r¾n ®· nghiÒn, xay mÞn ®−îc ph©n t¸n ®Òu trong t¸ d−îc, ch¼ng h¹n: C¸c bét nh·o, thuèc mì mÒm(Mì kÏm oxd 10%, mì acid crizophanic 5%, mì tetracylin1%...). + Thuèc mì kiÓu nhò t−¬ng: D−îc chÊt thÓ láng hay hoμ tan trong mét t¸ d−îc hoÆc mét dung m«i trung gian, ®−îc nhò ho¸ vμo mét t¸ d−îc kh«ng ®ång tan. Lo¹i nμy chiÕm tû lÖ lín hiÖn nay, c¶ lÜnh vùc y häc vμ mü phÈm. Ch¼ng h¹n nh−: Thuèc mì thuû ng©n víi t¸ d−îc khan (lanolin+ mì lîn hoÆc hçn hîp kh¸c).. Thuèc mì Dalibour NhiÒu kem thuèc: Sicorten, Flucinar, Halog, Halog- N, Dermoval… + Thuèc mì thuéc hÖ ph©n t¸n hay cßn gäi lμ thuèc mì nhiÒu pha. 3 Trong c¸c thuèc mì nμy, b¶n th©n t¸ d−îc cã thÓ lμ mét nhò t−¬ng vμ d−îc chÊt ë d¹ng tiÓu phÇn r¾n, mÞn ®−îc ph©n t¸n trong t¸ d−îc hoÆc cã thÓ d−îc chÊt gåm nhiÒu lo¹i víi ®é tan trong t¸ d−îc, dung m«i kh¸c nhau, hoÆc nã cã thÓ t−¬ng kþ nÕu cïng hoμ tan trong dung m«i…lóc ®ã sÏ h×nh thμnh d¹ng thuèc mì cã cÊu tróc phøc t¹p h¬n. 2.3 Theo môc ®Ých sö dông, ®iÒu trÞ - Thuèc mì dïng b¶o vÖ da vμ niªm m¹c. - Thuèc mì g©y t¸c dông diÒu trÞ t¹i chç: S¸t khuÈn, gi¶m dau… - Thuèc mì g©y hÊp thu hoÆc t¸c dông ®iÒu trÞtoμ th©n. 3. HÖ trÞ liÖu qua da ( TTS) Do nh÷ng −u ®iÓm, triÓn väng vμ sù ph¸t triÓn cña d¹ng thuèc dïng ngoμi da vμ hÊp thu qua da, ng−êi ta ®· ngiªn cøu, t×m ra nhiÒu d−îc chÊt vμ t¸ d−îc ®Ó chÕ t¹o c¸c chÕ phÈm hÊp thu qua da víi môc tiªu ®iÒu trÞ vμ phßng bÖnh rÊt phong phó. C¸c c«ng tr×nh nghiªn cøu vÒ sinh d−îc häc, ®éng d−îc häc qu¸ trÝnh hÊp thu thuèc qua da nh»m t¹o ra chÕ phÈm cã hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ cao hay nãi c¸ch kh¸c lμ cã sinh kh¶ dông cao. §Æc biÖt, do kÕt qu¶ cña nghiªn cøu sinh d−îc häc bμo chÕ c¸c chÕ phÈm hÊp thu qua da ®· t¹o ra ®−îc hÖ trÞ liÖu qua da, trong ®ã d−îc chÊt ®−îc gi¶i phãng vμ hÊp thu theo mét tèc ®é x¸c ®Þnh. Còng cã thÓ ®Þnh nghÜa nh− sau : HÖ trÞ liÖu qua da (Transdermal Therapeutic System-TTS) lμ mét d¹ng thuèc hÊp thu qua da ®Æc biÖt, dïng ®Ó d¸n lªn nh÷ng vïng da cña cë thÓ g©y ®−îc t¸c dông phßng vμ ®iÒu trÞ bÖnh. VÒ cÊu t¹o th«ng th−êng cã 4 lo¹i : - TTS, trong ®ã d−îc chÊt gi¶i phãng thuèc qua mμng - TTS, trong ®ã d−îc chÊt ®−îc khuyÕch t¸n vμo cèt tr¬ - TTS, trong ®ã d−îc chÊt ®−îc ph©n t¸n trong nÒn dÝnh - TTS, trong ®ã d−îc chÊt hoμ tan trong c¸c polymer th©n n−íc Cã thÓ ph©n lo¹i TTS theo s¬ ®å nguyªn t¾c nh− sau: 4 Cèt d−¬c chÊt/polymer Mμng b¸n thÊm NÒndÝnh H×nh 1: S¬ ®å nguyªn t¾c cÊu t¹o cña mét TTS Trong TTS, d−îc chÊt ®−îc hoμ tan hoÆcph©n t¸n trong cèt polymer vμ ®−îc gi¶i phãng theo ch−¬ng tr×nh qua mét mμng b¸n thÊm vμo nÒn dÝnh. NÒn dÝnh nμy chøa mét liÒu thuèc gi¶i phãng ngay khi ®Æt hÖ trÞ liÖu ®Ó g©y t¸c dông ban ®Çu. T¸c dông gi¶i phãng d−îc chÊt khèng chÕ bëi bÒ dμy ®−êng kÝnh vμ lç xèp cña mμng b¸n thÊm. So víi t¸c dông dïng thuèc qua hÖ tiªu ho¸, hÖ trÞ liÖu qua da cã nh÷ng −u ®iÓm sau: + Thuèc hÊp thu qua da v× vËy tr¸nh ®−îc nh÷ng yÕu tè ¶nh h−ëng nh−: pH cña dung dÞch tiªu ho¸, thøc ¨n trong d¹ dμy…. + D−îc chÊt hÊp thu th¼ng vμo hÖ m¹ch, tr¸nh ®−îc nh÷ng chuyÓn ho¸ qua gan lÇn ®Çu cã thÓ bÞ ph©n huû hoÆc gi¶m hiÖu lùc ®iÒu trÞ. + Do thuèc ®−îc gi¶i phãng theo møc ®é vμ tèc ®é x¸c ®Þnh, cho nªn nh÷ng d−îc chÊt cã thêi gian b¸n huû (t1/2) ng¾n kh«ng cßn d¸ng lo ng¹i do nång ®é trong m¸u kh«ng ®¶m b¶o ng−ìng ®iÒu trÞ. Nång ®é thuèc lu«n ®−îc duy tr× trong vïng cã t¸c dông ®iÒu trÞ. Còng v× vËy rÊt thÝch hîp cho nh÷ng bÖnh nh©n dïng thuèc th−êng xuyªn nh−: BÖnh tim m¹ch, huyÕt ¸p, hen suyÔn. BÖnh nh©n kh«ng cÇn ph¶i dïng thuèc nhiÒu lÇn trong ngμy vμ thêi gian ban ®ªm kh«ng cßn ®¸ng lo ng¹i. HÖ ®iÒu trÞ qua ®a th−êng chØ ¸p dông ®èi víi nh÷ng d−îc chÊt cã t¸c dông m¹nh, liÒu kh«ng qu¸ 2mg/ngμy. MÆt kh¸c c¸c ho¹t chÊt nμy ph¶i bÒn v÷ng, kh«ng qu¸ nh¹y c¶m vμ g©y kÝch øng da. ` C¸c d−îc chÊt hay dïng trong hÖ trÞ liÖu da th−êng dïng lμ: 5 - C¸c thuèc gi¶m ®au, chèng co th¾t nh−: Scopolanin, hyocin… - C¸c thuèc dïng cho bÖnh tim m¹ch, huyÕt ¸p cao nh−: nitroglycerin,clonidin. - C¸c néi tiÕt tè: Estradiol vμ dÉn chÊt, E. Diacetat, E. Acetat, E. Velerianat, E. Heptanoat, E. Cypionat. - C¸c d−îc chÊt kh¸c nh− :Clopheniramin, ephdrrin... - Nicotin : Dïng trong hÖ trÞ liÖu qua da cã t¸c dông cai nghiÖn thuèc l¸. 4. Yªu cÇu ®èi víi thuèc mì Nãi chung thuèc mì cÇn ph¶i ®¸p øng cÊc yªu cÇu sau : - Ph¶i lμ nh÷ng hçn hîp hoμn toμn ®èng nhÊt gi÷a d−îc chÊt vμ t¸ d−îc, d−îc chÊt ph¶i ®¹t ®é ph©n t¸n cao. - Ph¶i cã thÓ chÊt mÒm, mÞn mμng, kh«ng ch¶y ë nhiÖt ®é th−êng vμ dÔ b¸m thμnh líp máng khi b«i lªn da hoÆc niªm m¹c. - Kh«ng g©y kÝch øng, dÞ øng víi da vμ niªm m¹c. - BÒn v÷ng (lý, ho¸ vμ vi sinh) trong qu¸ tr×nh b¶o qu¶n. - Cã hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ cao ®óng víi yªu cÇu, môc tiªu khi thiÕt kÕ. Ngoμi ra tuú môc ®Ých vμ n¬i sö dông, cßn cã mét sè yªu cÇu ®Æc biÖt riªng. Ch¼ng h¹n nh− : + §èi víi thuèc mì chØ dïng víi môc ®Ých b¶o vÖ da (chèng nãng, chèng tia tö ngo¹i, chèng acid, kÒm, ho¸ chÊt...) th× chØ yªu cÇu t¹o ra mét líp bao bäc che chë da hoÆc niªm m¹c, vμ vËy kh«ng dïng t¸ d−îc vμ chÊt phô cã kh¶ n¨ng thÊm s©u d−îc chÊt, hay dïng nhÊt lμ t¸ d−îc silicon. + §èi víi thuèc mì hÊp thu, g©y t¸c dông ®iÒu trÞ toμn th©n, ®ßi hái thiÕt kÕ sao cho c¶ d−îc chÊt, t¸ d−îc, chÊt phô, d¹ng thuèc cã kh¶ n¨ng thÊm s©u d−îc chÊt. + §èi víi thuèc mì dïng víi mong muèn t¸c dông t¹i chç nh− gi¶m ®au, chèng nhiÔm khhuÈn, chèng nÊm, chèng viªm... ®ßi hái tuú thiÕt kÕ 6 c«ng thøc sao cho d−îc chÊt ®−îc gi¶i phãng nhanh vμ cã tÝnh thÊm theo yªu cÊu riªng. + §èi víi c¸c hÖ trÞ liÖu, yªu cÇu quan träng nhÊt lμ thiÕt kÕ, sö dông t¸ d−îc, chÊt phô nh− thÕ nμo ®Ó cã thÓ kiÓm so¸t ®ùoc chÆt chÏ ®−îc møc ®é vμ téc ®é gi¶i phãng thuèc còng nh− møc ®é gi¶i phãng vμ hÊp thu thuèc. + §èi víi thuèc mì dïng b«i vÕt th−¬ng, vÕt báng hay dïng tra m¾t, ®åi hái ph¶i v« khuÈn vμ nh÷ng yªu cÇu vÒ hμm l−îng n−íc, kÝch th−íc tiÓu phÇn ph©n t¸n... 5. CÊu tróc, nhiÖm vô chøc n¨ng sinhlý cña da 5.1. CÊu tróc, nhiÖm vô vμ chøc n¨ng sinhlý cña da 5.1.1.CÊu tróc da Ng−êi tr−ëng thμnh cã diÖn tÝch da kho¶ng 2m2, t−ong øng víi 5% khèi l−äng toμn c¬ thÓ vμ tiÕp nhËn chõng 1/3 l−îng m¸u. Da lμ mét trong nh÷ng c¬ quan nh¹y c¶m nhÊt. D−íi kÝnh hiÓn vi, da gåm cã nhiÒu líp, nh−ng cã thÓ chia lμm 3 líp chÝnh : a. Líp biÓu b× (Epiderma) cßn gäi lμ th−îng b×, gåm c¸c líp nhá. BÒ dμy phô thuéc vμo vÞ trÝ trªn c¬ thÓ : tõ 0.06 ®Õn 0.8 mm. Líp nμy l¹i bao gåm : - Mμng chÊt bÐo b¶o vÖ : Lμ s¶n phÈm b· tiÕt cña tuyÕn nhên. BÒ dμy 0.1-0.4 µm, cã cÊu t¹o kh«ng ®Òu, t¸c dông gi÷ cho da tr¬n vμ b¶o vÖ tr¸nh nh÷ng t¸ ®éng cña m«i tr−êng xung quanh. Líp nμy hÇu nh− kh«ng ¶nh h−ëng ®Õn hÊp thu cña thuèc v× b¶n chÊt lμ chÊt bÐo vμ chøa cholesterol cã thÓ tan trong t¸ d−îc th©n dÇu vμ nhôc ho¸ ®−îc trong chÊt láng ph©n cùc, c¸c dung dÞch thuèc n−íc. Líp nμy dÔ bÞ ph¸ huû bëi xμ phßng vμ c¸c dung m«i h÷u c¬. - Líp sõng (Stratum corneum) cßn gäi lμ líp ®èi kh¸ng hay hμng rμo b¶o vÖ. Líp nμy ®−îc cÊu t¹o bëi 20-30 líp tÕ bμo chÕt, bªn ngoμi lμ líp tÕ bμo bong lãc, bªn trong lμ líp sõng liªn kÕt bÒn chÆt. ë tr¹ng th¸i b×nh th−êng líp nμy chøa 20-30% n−íc, khi hót thªm n−íc sÏ tr−¬ng në vμ ph×nh ra. 7 BÒ dμy cña líp sõng kh«ng gièng nhau trªn tõng c¬ thÓ. N¬i máng nhÊt kho¶ng 9 µm, chç dμy nhÊt nh− mu bμn ch©n tíi 800 µm, trung b×nh 20-40 µm. Líp sõng ®−îc gäi lμ hμng rμo ng¨n c¶n sù x©m nhËp cña c¸c chÊt tõ bªn ngoμi vμo da. Khi lo¹i bá líp hμng rμo nμy, møc ®é vμ tèc ®é hÊp thu thuèc sÏ t¨ng lªn ®¸ng kÓ. H×nh 2. S¬ ®å ®¬n gi¶n cÊu tróc da Líp sõng cã thÓ gi÷ l¹i mét phÇn d−îc chÊt vμ vËy ng−êi ta lîi dông ®iÒu nμy ®Ó chÕ chÕ phÈm b¶o vÖ ®a, t¸c dông t¹i chç còng nh− c¸c chÕ phÈm cã t¸c dông kÐp (coi líp sõng nh− mét kho dù tr÷ vμ gi¶i phãng thuèc dÇn dÇn). Ch¼ng h¹n nh− khi nghiªn cøu sù hÊp thu qua da cña Fluocinolon acetonid (biÖt d−îc flucianar, Sinalar), Visker nhËn thÊy: Sau khi sö dông thuèc 3 tuÇn, t¸c dông co m¹ch thuèc g©y ra vÉn cßn.Nh−ng nÕu lo¹i bá líp sõng th× kh«ng cã hiÖn t−îng co m¹ch n÷a, chøng tá Fluocinolon acetonid ®−îc gi÷ l¹i mét thêi gian trong líp sõng. 8 Víi acid salicylic vμ carbionaxamin, khi lμm thùc nghiÖm trªn chuét cèng, ng−êi ta còng thÊy chóng tÝch luü trong líp sõng 13 ngμy sau khi dïng thuèc qua da. NÕu lo¹i bá líp sõng th× thuèc hÊp thu qua da cña c¶ hai d−îc chÊt ®Òu t¨ng lªn. §Æc biÖt ®¸ng chó ý lμ c¸c hîp chÊt photpho h÷u c¬ cã kh¶ n¨ng tÝch luü rÊt nhiÒu trong líp sõng. VÝ dô: Víi parathion lμ 80 ngμy, víi dacthal lμ 120 ngμy. §©y lμ mét h×nh thøc b¶o vÖ c¬ thÓ ®Ó tr¸nh ngé ®éc. C¸c nhμ nghiªn cøu còng nhËn thÊy nhiÒu hîp chÊt kh¸c còng tÝch luü ë líp sõng theo c¸c møc ®é kh¸c nhau. Ch¼ng h¹n nh−: Hydrocortison, betamethason, griseofulvin, natrifusidat.. Yamada vμ céng sù khi nghiªn cøu sù hÊp thu qua da cña Molsidomin( thuèc gi·n m¹ch) ®· nhËn xÐt: Sù hÊp thu thuèc qua da lo¹i bá líp sõng lín h¬n 900 lÇn so víi da cßn nguyªn vÑn. C¸c t¸c gi¶ còng nghiªn cøu viÖc sö dông nhiÒu chÊt phô nh»m môc ®Ých khèng chÕ hoÆc lo¹i bá kh¶ n¨ng ®èi kh¸ng cña líp sõng, t¹o ®iÒu kiÖn cho d−îc chÊt thÊm víi møc ®é vμ tèc ®é cao h¬n. VÊn ®Ò nμy cßn ®−îc ®Ò cËp trong nh÷ng ch−¬ng sau. b. Trung b× (Ch©n b×, derma, corium): Tæ chøc liªn kÕt cÊu t¹o bëi c¸c sîi protein th©n n−íc (collagen, elastin vμ reticulin). Líp nμy cã bÒ dÇy chõng 3-5 mm, nèi th−îng b× víi h¹ b×, cã hÖ thèng m¹ch m¸u nu«i d−ìng th−îng b× vμ cã ho¹t chÊt th©n n−íc ®i vμo c¸c líp trong da. c. H¹ b× (Hypoderma): Tæ chøc liªn kÕt nèi liÒn da víi c¬ thÓ ®ång thêi lu«n nèi th«ng ra ngoμi qua c¸c bao l«ng vμ c¸c tuyÕn må h«i, ®Ó cho c¸c t¸ d−îc th©n dÇu ®i qua. Ngoμi ra cßn cã c¸c thμnh phÇn phô cña da: - Nang l«ng: L«ng ®i qua c¸c khe th−îng b× råi c¾m s©u vμo ch©n b×, xung quanh bao l«ng cÊu t¹o bëi nh÷ng tÕ bμo ®ång t©m, phÇn nang 9 l«ng vμ ch©n l«ng g¾n víi c¸c chÊt chøa giμu lipid ®· ®−îc nhò ho¸. D−îc chÊt th©n dÇu cã thÓ ®i qua bao l«ng vμo th¼ng ch©n b×. Tuy nhiªn ë ng−êi chØ cã 40-70 nang l«ng/cm2 (chiÕm 1-2% diÖn tÝch bÒ mÆt da), v× vËy viÖc hÊp thu thuèc qua ®−êng nμy hÇu nh− kh«ng ®¸ng kÓ. Loμi gÆm nhÊm (chuét) cã tíi 4000 nang l«ng/1cm2 nªn thuèc hÊp thu qua ®−êng nang kh«ng tèt h¬n da ng−êi. - TuyÕn må h«i: Còng ®i tõ ch©n b× tíi bÒ mÆt da nh−ng h×nh nh− kh«ng cã ¶nh h−ëng ®¸ng kÓ ®Õn sù hÊp thu thuèc qua da. Cã kho¶ng 250 tuyÕn må h«i/cm2. Nãi chung, tæng sè c¸c phÇn phô chØ chiÕm 0.1% tæng diÖn tÝch cña da. V× vËy con ®−êng hÊp thu qua c¸c bé phËn cña da chØ lμ thø yÕu. 5.1.2 nhiÖm vô, chøc n¨ng sinh lý cña da Cã thÓ nãi da ®· gi÷ nhiÒu nhiÖm vô vμ chøc n¨ng kh¸c nhau. §øng vÒ ph−¬ng diÖn hÊp thu thuèc qua da, chØ chó ý tíi chøc n¨ng dù tr÷ vμ b¶o vÖ cña da. - Chøc n¨ng c¬ häc:Chñ yÕu do líp ch©n b× (Derma) ®¶m nhËn, nã lμm cho da dÎo dai vμ n¨ng ®éng. ë ng−êi giμ, da kÐm bÒn v÷ng h¬n. - Chøc n¨ng b¶o vÖ: + B¶o vÖ vi sinh vËt: Líp sõng ®−îc coi nh− hμng rμo b¶o vÖ sù x©m nhËp cña vi sinh vËt. Tuy nhiªn, c¸c vi cá vÉn cã thÓ xuyªn qua vμ g©y tæn th−¬ng líp sõng vμ c¸c líp bªn trong, g©y nªn viªm nhiÔm. M«i tr−êng h¬i acid (pH =4.2-5.6) cña tuuyÕn b· nhên vμ chÊt bμi tiÕt gióp cho da ng¨n chÆn sù ph¸t triÓn cña vi khuÈn. B¶n th©n da còng tiÕt ra acid bÐo cã m¹ch carbon ng¾n cã t¸c dông øc chÕ sù ph¸t triÓn cña nÊm mèc vμ vi khuÈn. + B¶o vÖ ho¸ häc: Líp sõng rÊt Ýt cho thÊm qua c¸c ho¸ chÊt. 10 + B¶o vÖ c¸c tia: NÕu da ng−êi ph¬i ra ¸nh s¸ng mÆt trêi, tia cùc tÝm trong vïng 290- 400 nm rÊt dÔ bÞ tæn th−¬ng. + B¶o vÖ nhiÖt vμ ®iÒu chØnh nhiÖt: Líp sõng kh¸ máng manh nªn kh«ng cã t¸c dông chèng l¹i mét c¸ch cã hiÖu qu¶ nãng l¹nh bªn ngoμi. Tuy mhiªn do th©n nhiÖt 370C vμ víi hÖ thèng tuÇn hoμn trong da, hÖ mao qu¶n còng cã thÓ gióp cho c¬ thÓ ®iÒu hoμ mét phÇn nhiÖt. Qu¸ tr×mh to¸t må h«i, bay h¬i n−íc… còng lμm m¸t vμ h¹ nhiÖt. II Thμnh phÇn cña thuèc mì 1. D−îc chÊt Bao gåm c¸c lo¹i r¾n, láng, tan hoÆc kh«ng tan trong t¸ d−îc. 2. T¸ d−îc 2.1. Vai trß cña t¸ d−îc D−íi ¸nh s¸ng cña sinh d−îc häc, t¸ d−îc thuèc mì lμ m«i tr−êng ph©n t¸n, nã cã t¸c dông tiÕp nhËn, b¶o qu¶n, gi¶i phãng d−îc chÊt vμ dÉn thuèc qua da vμ niªm m¹c víi møc ®é vμ tèc ®é thÝch hîp, ®¶m b¶o hiÖu qu¶ mong muèn. Còng nh− trong tÊt c¶ t¸ d−îc sö dông cho c¸c d¹ng thuèc kh¸c, t¸ dùîc thuèc mì kh«ng nh÷ng chØ lμ c¸c chÊt mang cña d−îc chÊt mμ nã cßn lμ yÕu tè tÝch cùc cho qua tr×nh gi¶i phãng, hÊp thu vμ trÞ liÖu. 2.2. Yªu cÇu ®èi víi t¸ dù¬c - Ph¶i cã kh¶ n¨ng t¹o víi c¸c chÊt thμnh mét chÊt ®ång ®Òu, trong ®ã dùoc chÊt dÔ ®¹t ®é ph©n t¸n cao. - Ph¶i cã pH trung tÝnh hoÆc acid nhÑ, gÇn gièng víi pH cña da. 11 - Kh«ng c¶n trë ho¹t ®éng sainh lý b×nh th−êng cña da, kh«ng lμm kh« vμ g©y kÝch øng da. - Ph¶i gi¶i phãng d−îc chÊt víi møc ®é vμ tèc ®é mong muèn. - Ph¶i bÒn v÷ng vÒ mÆt lý-ho¸, kh«ng dÔ bÞ háng bëi nÊm mèc vμ vi khuÈn. - Ýt g©y bÈn da vμ quÇn ¸o, dÔ röa s¹ch Ngoμi ra cßn tuú thuéc môc ®Ých sö dông thuèc mì (B¶o vÖ da, g©y t¸c dông t¹i chç, yªu cÇu thÊm s©u…), t×nh tr¹ng cña da vμ niªm m¹c n¬i dïng thuèc, t¸ d−îc cßn ph¶i ®¸p øng nh÷ng yªu cÇu ®Æc biÖt nh−: -NÕu dïng ®Ó ®iÒu chÕ thuèc mì b¶o vÖ da, ngoμi nh÷ng yªu cÇu chung t¸ d−îc cßn ph¶i lμ nh÷ng chÊt cã kh¶ n¨ng thÊm nh−ng cã kh¶ n¨ng che chë, b¶o vÖ cao vμ rÊt Ýt hoμ tan hoÆc thÊm ®èi víi c¸c chÊt ®éc h¹i hoÆc cã t¸c dông g©y kÝch øng nh− acid, kiÒm, c¸c dung m«i h÷u c¬… - §Ó ®iÒu chÕ thuèc mì cã t¸c dông ®iÒu trÞ t¹i c¸c tæ chøc t−¬ng ®èi s©u cña da (néi b×, h¹ b×…) hoÆc cã t¸c dông toμn th©n, t¸ d−îc ph¶i cã kh¶ n¨ng thÊm cao, gi¶i phãng nhanh hîp chÊt. - Dïng cho thuèc mì v« khuÈn (mì kh¸ng sinh, mì tra m¾t), t¸ d−îc ph¶i cã kh¶ n¨ng diÖt khuÈn ë nhiÖt ®é cao. - Víi c¸c thuèc mì dïng b«i lªn niªm m¹c −ít hoÆc ®Ó lμm s¨n se (vÝ dô dïng ®Ó ch÷a chμm ch¶y n−íc), t¸ d−îc ph¶i cã kh¶ n¨ng hót (nhò ho¸) m¹nh. Ngμy nay ®· cã 600 lo¹i t¸ d−îc sö dông cho c¸c d¹ng thuèc dïng ngoμi da, hÊp thu qua da. Tuy nhiªn, khã cã thÓ t×m ®−îc mét t¸ d−îc lý t−ëng vμ ®¸p øng ®Çy ®ñ yªu cÇu. Tuú theo tÝnh chÊt lý hãa cña dù¬c chÊt, 12 yªu cÇu sö dông vμ ®iÒu trÞ mμ lù© chän t¸ d−îc cho thÝch hîp, nh»m ®¸p øng yªu cÇu vÒ thùc tiÔn, gi¶i phãng hÊp thu thuèc. 2.3 Ph©n lo¹i t¸ dù¬c Cã nhiÒu c¸ch ph©n lo¹i, hay dïng h¬n c¶ lμ ph©n lo¹i theo thμnh phÇn cÊu t¹o. Tãm t¾t t¸ dù¬c thuèc mì: Th©n dÇu (Lipophile) Th©n n−íc (Hydrrophile) Khan ( hÊp phô, Nhò ho¸, hót) Nhò t−¬ng - ChÊt bÐo, dÇu, mì, s¸p vμ d−ìng chÊt - Gel polysaccarid N/D D/N - Hydrocarbon no - Gel kho¸ng vËt - Silicon - C¸c PEG Polyethylen vμ Plypropylen - Gel dÉn chÊt cellulose - Gel cña c¸c polymer kh¸c - Lanolin khan - C¸c hçn hîp kh¸c - Lanolin vμ c¸c vaselin - Vaselin vμ cholesteerol - Vaselin vμ alcol bÐo cao 2.3.1 Nhãm t¸ d−îc th©n dÇu (T¸ d−îc bÐo, kþ n−íc-Lipophile) - DÇu, mì, s¸p: DÇu, mì ®éng, thùc vËt cã b¶n chÊt lμ c¸c este cña glycerin víi c¸c acid bÐo no hoÆc kh«ng no (c¸c triglycerid). Do ®Æc tÝnh cÊu t¹o nh− vËy, nhãm t¸ d−îc nμy cã mét sè −u, nh−îc ®iÓm nh− sau: - ¦u ®iÓm: DÔ b¾t dÝnh da vμ hÊp thô tèt trªn da, d−îc chÊt dÔ hÊp thu. Mét sè trong sè nμy cã kh¶ n¨ng hót n−íc nªn thÊm s©u. - Nh−îc ®iÓm: + Tr¬n nhên, kþ n−íc, g©y bÈn, khã röa s¹ch, g©y c¶n trë ho¹t ®éng sinh lý b×nh th−êng cña da. + Gi¶i phãng ho¹t chÊt chËm. 13 DÔ bÞ «i khÐt cña ph¶n øng oxi ho¸ khö c¸c acid bÐo kh«ng no d−íi t¸c dông cña kh«ng khÝ, Èm, men vμ c¸c vÕt kim lo¹i…C¸c s¶n phÈm cña qu¸ tr×nh oxi ho¸ dÇu mì (peroxyd, al®ehy, ceton) cã mïi vÞ khã chÞu, kÝch øng da vμ niªm m¹c, g©y ra ph¶n øng víi mét sè d−îc chÊt nh− c¸c iodid, adrenalin, polyphenol… V× vËy khi sö dông cÊc t¸ d−îc nμy, th−êng cho thªm c¸c chÊt chèng oxi ho¸ vμo nh− a- tocopherol, BHA,BHT, c¸c alkyl galat. a. DÇu HÇu hÕt c¸c dÇu thùc vËt cã thÓ chÊt láng s¸nh ë nhiÖt ®é th−êng rÊt dÔ bÞ «i khÐt vμ kh«ng dïng riªng lμm t¸ d−îc thuèc mì.Th−êng dïng víi c¸c t¸ d−îc mÒm hoÆc r¾n ®Ó ®iÒu chØnh thÓ chÊt, t¨ng tÝnh thÊm ®Ó dÔ nghiÒn mÞn d−îc chÊt r¾n vμ lμm t−íng dÇu trong c¸c t¸ d−îc nhò t−¬ng. - DÇu c¸ (Oleum jecoris): lμ dÇu ®éng vËt duy nhÊt hay ®−îc dïng lμm t¸ d−îc trong c¸c lo¹i thuèc b«i, xoa ngoμi da. Do cã chøa mét sè l−îng kh¸ lín vitamin A,D, dÇu c¸ ®Æc biÖt hay ®−îc dïng ®Ó chÕ biÕn thuèc mì dïng b«i lªn c¸c vÕt báng, vÕt th−¬ng, vÕt loÐt lμm t¨ng nhanh qu¸ tr×nh ph¸t triÓn cña tÕ bμo, t¸i t¹o tæ chøc, lμm cho vÕt báng, vÕt th−¬ng chãng lªn da non. - DÇu l¹c (Oleum arachidis): Lμ dÇu thùc vËt ®−îc n−íc ta vμ nhiÒu n−íc kh¸c trªn thÕ giíi sö dông lμm dung m«i vμ t¸ d−îc. - DÇu võng: Hay ®−îc dïng lμm d¹ng thuèc b«i xoa ngoμi da cña ®«ng y v× dÇu võng cã t¸c dông lμm dÞu da vμ niªm m¹c tèt h¬n c¸c dÇu thùc vËt kh¸c. - DÇu thÇu dÇu (Oleum ricini): §−îc hÊp thu b»ng c¸ch Ðp nguéi h¹t thÇu dÇu. Kh¸c víi cÊc dÇu thùc vËt kh¸c, dÇu thÇu dÇu dÔ hoμ tan trong alcolethylic 95% do cã chøc mét tû lÖ lín c¸c glycerid cña acid ricinoneic (mét acid alcol). MÆt kh¸c do ®ång tan víi alcol vμ cã kh¶ 14 n¨ng hoμ tan nhiÒu d−îc chÊt cã tÝnh s¸t khuÈn, v× vËy thÇu dÇu hay ®−îc dïng trong c¸c d¹ng thuèc dïng ngoμi vμ mü phÈm(thuèc ®¸nh mãng tay, thuèc ch¶i tãc…). Do cã ®é nhít cao kh¶ n¨ng lμm bãng tèt, dÇu thÇu dÇu lμ mét trong nh÷ng thμnh phÇn kh«ng thÎ thiÕu trong son m«i. b. Mì Th−êng chØ dïng mì lîn lμm t¸ d−îc. Mì lîn (Adep suillus):CÊu t¹o bëi kho¶ng 40% olein, 60% stearrin vμ palmitin, kho¶ng 0.15% chÊt kh«ng xμ phßng ho¸ (cÊu t¹o chñ yÕu bëi cholesterol). Khi míi ®iÒu chÕ, mì lîn cã kho¶ng pH gÇn trung tÝnh, cã t¸c dông dÞu víi da vμ niªm m¹c, cã kh¶ n¨ng thÊm cao nªn hay ®−îc dïng trong c¸c thuèc mì cã yªu cÊu t¸c dông ë néi b×, h¹ b× vμ trªn toμn th©n. Mì lîn phï hîp víi nhiÒu lo¹i d−îc chÊt, trõ c¸c kiÒm m¹nh. Nã cã kh¶ n¨ng nhò ho¸ kho¶ng 12-15% n−íc, 20% glycerin, 5-10% cån. Kh¶ n¨ng hót t¨ng lªn khi phèi hîp mì lîn víi chÊt cã kh¶ n¨ng nhò hãa m¹nh. Ch¼ng h¹n nh−: Khi thªm 5-10% s¸p ong, kh¶ n¨ng hót n−íc ®−îc t¨ng lªn gÊp hai lÇn; víi 5-15% lanonin khan t¨ng 3-10 lÇn; víi 2% alcolcetylic hay 10% cholester rol hoÆc 2% glycerin mono oleat, kh¶ n¨ng nμy t¨ng kho¶ng 30 lÇn. Do mì lîn rÊt dÔ bÞ «i khÐt nªn ng−êi ta th−êng dïng mì lîn c¸nh kiÕn ®Ó b¶o qu¶n ®−îc l©u h¬n. MÆc dï cã mét sè −u ®iÓm nh− trªn, nh−ng Ýt khi dïng ®¬n ®éc mì lîn lμm t¸ d−îc. Tuú theo ®iÒu kiÖn thêi tiÕt vμ khÝ hËu, ng−êi ta ®iÒu chØnh thÓ chÊt cña mì lîn b»ng c¸ch cho thªm 3-5% s¸p ong. 15 c. S¸p S¸p lμ nh÷ng s¶n phÈm cã nguån gèc ®éng vËt, thùc vËt, thÓ chÊt dÎo hoÆc r¾n, cÊu t¹o chñ yÕu b»ng este phøc t¹p cña c¸c acid bÐo cao no hoÆc kh«ng no víi c¸c alcol bÐo cao vμ alcol th¬m. So víi dÇu, mì: S¸p v÷ng bÒn, Ýt bÞ biÕn chÊt, «i khÐt h¬n. Hay ®−îc phèi hîp víi c¸c t¸ d−îc kh¸c trong d¹ng thuèc mì nh»m môc ®Ých ®iÒu chØnh thÓ chÊt, t¨ng ®é ch¶y, t¨ng kh¶ n¨ng hót n−íc vμ c¸c chÊt láng ph©n cùc kh¸c. - S¸p ong (Cera adipis): ®−îc cÊu t¹o chñ yÕu bëi c¸c este cña c¸c acid bÐo cao víi c¸c alcol bÐo cao. Nã ®−îc dïng víi hçn hîp t¸ d−îc nh»m môc ®Ých lμm t¨ng ®é cøng, ®é ch¶y, kh¶ n¨ng hót n−íc…cña t¸ d−îc. Ngoμi ra s¸p ong cßn ®−îc dïng phèi hîp lμm t¨ng kh¶ n¨ng nhò ho¸ vμ ®é cøng cña c¸c nhò t−¬ng, lμm t¸ d−îc cho thuèc ®Æt.. Thùc tÕ cã hai lo¹i s¸p ong: s¸p vμng vμ s¸p tr¾ng, lo¹i tr¾ng do ®· ®−îc tÈy mμu. - Spermaceti (Cetaceum, cetin): Lμ chÊt r¾n mμu tr¾ng hay mμu tr»ng ngμ, sê nhên tay, ®−îc lÊy tõ hèc dÇu cña loμi c¸ voi. - Lanolin (Adepslanae): -Cßn gäi lμ s¸p l«ng cõu v× cã thμnh phÇn gièng s¸p vμ thu ®−îc b»ng c¸ch tinh chÕ chÊt bÐo lÊy tõ n−íc gÆt l«ng cõu. - §−îc cÊu t¹o bëi c¸c este cña mét sè acid bÐo ®Æc biÖt víi c¸c alcol bÐo cao vμ c¸c alcol cã nh©n th¬m steroid. - Ngoμi ra, Lanolin cßn chøa tû lÖ nhá alcol bÐo cao vμ alcol th¬m nãi trªn ë d¹ng tù do. 16 Thμnh phÇn c¸u t¹o cña Lanolin gÇn gièng víi b· nhên v× vËy nã cã t¸c dông dÞu víi da vμ niªm m¹c, cã kh¶ n¨ng thÊm cao, cã kh¶ n¨ng hót n−íc vμ c¸c chÊt láng ph©n cùc rÊt m¹nh, t¹o thμnh nhò t−¬ng N/D. ChÝnh v× vËy cã thÓ coi Lanolin khan lμ mét d¹ng ®iÓn h×nh cña nhãm t¸ d−îc khan. Lanolin khan cã kh¶ n¨ng hót tõ 180- 200% n−íc, 120- 140% glycerin, 30-40% ethanol 700. Hçn hîp 95% vaselin 5% Lanolin khan cã thÓ hót kho¶ng 80% n−íc, 10% lanolin khan cã thÓ hót 90%, víi 50% lanolin khan cã thÓ hót 220-230% n−íc vμ 300% glycerin. Hçn hîp 90% mì lîn + 10% Lanolin cã thÓ hót 60-70% n−íc. C¸c hçn hîp trªn ®−îc gäi lμ t¸ dù¬c hót n−íc hay t¸ d−îc nhò ho¸. Nh−îc ®iÓm cña Lanolin: - ThÓ chÊt qu¸ dÎo, dÝnh: kh«ng nªn sö dông lanolin lμm t¸ d−îc - DÔ bÞ «i khÐt trong qu¸ tr×nh b¶o qu¶n, nhÊt lμ khi cã n−íc. C¸c s¶n phÈm cña qu¸ tr×nh oxi ho¸ cã thÓ g©y ra t−¬ng kþ víi mét sè d−îc chÊt, g©y kÝch øng da vμ niªm m¹c n¬i b«i thuèc. §Ó kh¾c phôc nh−îc ®iÓm bÞ «i khÐt, ng−êi ta dïng biÖn ph¸p hydro