Mối liên quan giữa mic vancomycin và hiệu quả điều trị staphylococcus aureus đề kháng methicillin

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 268 MỐI LIÊN QUAN GIỮA MIC VANCOMYCIN VÀ HIỆU QUẢ   ĐIỀU TRỊ STAPHYLOCOCCUS AUREUS ĐỀ KHÁNG METHICILLIN  Trần Thị Thúy Tường*, Trần Văn Ngọc*,**, Trần Thị Thanh Nga**  TÓM TẮT  Mục tiêu: Nhiều báo cáo cho thấy rằng vancomycin giảm hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng MRSA với  MIC Vancomycin nằm trong giới hạn cao của vùng nhậy cảm theo CLSI. Mục tiêu của chúng tôi muốn xác định  ngưỡng MIC vancomycin liên quan đến thất bại điều trị.  Đối  tượng và phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu với 104 bệnh nhân nhiễm trùng MRSA tại  bệnh viện Chợ Rẫy trong khoảng thời gian từ 10/2013 đến 3/2013, trong đó MIC vancomycin được làm bằng  phương pháp Etest.  Kết quả: Điểm cắt MIC vancomycin liên quan đến thất bại điều trị MRSA bằng phương pháp cây hồi quy  là 1mg/L. Với 51 bệnh nhân có MIC vancomycin ≥1mg/L làm tăng tỉ lệ thất bại gấp 3 lần so với những bệnh  nhân có MIC <1mg/L (47,1% và 22,6% theo thứ tự, P=0,009).  Kết luận: Nhiễm trùng do MRSA với MIC vancomycin ≥1mg/L đáp ứng kém với vancomycin.  Từ khóa: Nồng độ ức chế tối thiểu, Vancomycin, đa kháng.  ABTRACT  RELATIONSHIP BETWEEN VANCOMYCIN MIC AND EFFECTIVE TREATMENT AMONG  PATIENTS WITH METHICILLIN‐RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS  Tran Thi Thuy Tuong, Tran Van Ngoc   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 268 ‐ 272  Objective: Multiple reports suggest that vancomycin has reduced activity against MRSA infections, with  vancomycin MICs at the high end of the CLSI susceptibility range. This study aimed to identify the vancomycin  MIC threshold that is associated with an increased probability of failure.  Methods: Prospective cohort study in 104 patients were admitted to Chợ Rẫy hospital from October, 2012 to  March 2013. Vancomycin MIC was obtained by using the Etest method.  Results: The vancomycin MIC breakpoint derived by CART analysis was ≥1mg/L. The 51 patients with  vancomycin MICs of ≥1 mg/L had a 3.03‐fold increase in failure compared to patients with MICs of <1.0 mg/liter  (47.1% and 22.6%, respectively; P=0.009).   Conclusion:  Patients  with  MRSA  infections  with  vancomycin  MICs  of  ≥1  mg/L  respond  poorly  to  vancomycin.  Key words: minimum inhibitory concentration, Vancomycin, multiresistant.  ĐẶT VẤN ĐỀ   Nhiễm  trùng  do  tụ  cầu  đề  kháng  Methicillin  đang  gia  tăng  tại Việt Nam  cũng  như  trên  thế  giới(1,13,12).  Hiện  tại  vancomycin  được xem  là một trong những thuốc nền tảng  điều  trị  cho  các nhiễm  trùng nặng gây  ra do  tác nhân này. Trong suốt hai thập kỷ qua phần  lớn  các  chủng  MRSA  vẫn  còn  được  xem  là  nhạy cảm căn cứ vào điểm cắt nồng độ ức chế  tối thiểu theo tiêu chuẩn của CLSI(9).  Tuy  nhiên,  người  ta  thấy  rằng  hiệu  quả  vancomycin đã giảm đối với những bệnh nhân  có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ở ngưỡng giới  * Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TP.HCM  **Bệnh viện Chợ Rẫy  Tác giả liên lạc: BS. Trần Thị Thúy Tường  ĐT: 01223627138  Email : Dmai33@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhiễm 269 hạn cao trong vùng nhạy cảm. Nhiều công trình  nghiên cứu được thực hiện để trả lời cho câu hỏi  liệu vancomycin  có  còn hữu dụng  cho  điều  trị  MRSA  đa  kháng  hay  không(5,7)  Mục  tiêu  của  nghiên cứu chúng tôi là nhằm đánh giá mối liên  quan giữa MIC vancomycin và hiệu quả điều trị  lâm sàng đối với nhiễm MRSA, đồng thời tìm ra  điểm cắt MIC vancomycin liên quan đến thất bại  điều trị.  ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP  Đối tượng  Với  phương  pháp  đoàn  hệ  tiền  cứu,  104  bệnh nhân nhiễm MRSA được khẳng định qua  cấy  các  bệnh  phẩm máu, dịch  tiết,  hô  hấp, da  theo tiêu chuẩn CDC, tuổi >18, không giảm bạch  cầu  hạt  (Bạch  cầu  đa  nhân  trung  tính  >1000/mm3)  nhận  được  liệu  pháp  điều  trị  vancomycin  trước  hoặc  trong  vòng  48  giờ  sau  khi  có  kết  quả  vi  sinh,  sống  sót  sau  24  giờ  sử  dụng kháng sinh.  Tiêu chuẩn loại trừ  Cùng  đồng  nhiễm một  vi  khuẩn  khác.  Dị  ứng vancomycin.  Chúng tôi thu thập các dữ liệu sau đây: tuổi,  giới, cân nặng, chiều cao, tiền sử bệnh phối hợp,  sử  dụng  kháng  sinh  trong  vòng  30  ngày,  độ  thanh  lọc  Creatinin  bằng  phương  pháp  Cockcoft–Gault, nồng độ đáy vancomycin (trong  vòng 72 giờ), điều trị kháng sinh (ngày, liều, thời  gian), phối hợp kháng sinh sau khi có kết quả,  bạch cầu, CRP, Procalcitonin, MIC vancomycin.  Đánh  giá  độ  nặng  của  bệnh  bằng  thang  điểm  APACHE II và SOFA (Sequential Organ Failure  Assessment).  Dữ liệu vi sinh  Đối  với mẫu  đàm  được  cấy  bằng  phương  pháp  định  lượng  có  ý  nghĩa  khi  >106  CFU Vi  khuẩn/ml  lấy  từ mẫu  đàm  tự khạc và qua nội  khí  quản,  >104 CFU vi  khuẩn/ml  qua  dịch  rữa  phế quản phế nang. MIC Vancomycin làm bằng  phương pháp Etest.  Định nghĩa biến kết quả  Thất bại gồm 3 loại: (1) Tử vong trong vòng  30 ngày điều trị, (2) thất bại vi sinh: Cấy ra tụ cầu  sau 10 ngày điều tri kháng sinh, (3) tái phát sau  60  ngày  kết  thúc  liệu  trình  kháng  sinh. Thành  công  khi  bệnh  nhân  giảm  bệnh  và  xuất  viện.  Dùng phường pháp  cây hồi quy(14)  (CART) xác  định  điểm  cắt MIC  vancomycin  liên  quan  thất  bại  điều  trị, phân  thành hai nhóm MIC  cao và  MIC thất để so sánh kết quả.  Phân tích số liệu  Phần mềm  SPSS  16.0,  Salford  Predictictive  Model 7.0.  KẾT QUẢ  Đặc điểm chung  Trong nghiên cứu của chúng tôi có 104 bệnh  nhân thỏa tiêu chí nhận mẫu với phân bố MIC.   Hình 1: Thất bại bại chung theo MIC  Bảng 1: Tỉ lệ thất bại giữa hai nhóm MIC  Kết quả điều trị Nhóm MIC cao (n=51) Nhóm MIC thấp (n= 53) P value Thất bại chung 24(47,1) 12(22,6) 0,009 Tử vong trong vòng 30 ngày điều trị 11(21,6) 7(13,2) 0,260 Cấy ra MRSA ≥10 ngày dùng vancomycin 16(31,4) 7(13,2) 0,026 Tái phát sau 60 ngày 2(3,9) 1(1,9) 0,535 Đổi sang kháng sinh chống MRSA khác 19(37,3) 6(11,3) 0,02 Thời gian trung bình nằm viện sau cấy(IQR) 21(5-73) 17(10-60) 0,05 Hơn hai phần ba MIC vancomycin <1,5mg/L  (87,5%),  không  có  chủng  MRSA  nào  có  MIC  vancomycin >2mg/L. Tuổi  trung bình ± độ  lệch  chuẩn của 104 bệnh nhân  là 56,8 ± 19,7. Chúng  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 270 tôi có 36 bệnh nhân thất bại, 68 bệnh nhân thành  công với tỉ lệ lần lược là 34,6% và 64,5%. Trong  số 36 bệnh nhân thất bại điều trị: tử vong trong  vòng 30 ngày có 18 bệnh nhân (17,3%), 23 bệnh  nhân (22,1%) cấy ra MRSA sau 10 ngày điều trị,  3  (2,8%) bệnh nhân nhiễm  trùng  lại với MRSA  sau  60  ngày  kết  thúc  liệu  trình  kháng  sinh,  5  bệnh nhân (4,8%) thỏa 2 tiêu chí, không có bệnh  nhân có cùng lúc 3 thất bại.   Trong  số  25  bệnh  nhân  chuyển  đổi  kháng  sinh chống MRSA khác: 4 bệnh nhân chuyển đổi  kháng sinh vì mục đích điều trị xuống thang với  Doxycyllin và TMP/SMX, Ciprofloxacin uống, 5  bệnh nhân chuyển sang Linezonid, 16 bệnh nhân  chuyển  sang Teicoplanin,  1  bênh  nhân  chuyển  sang  fosfomycin,  7  trong  số  24  bệnh nhân này  (29,2%) chuyển sang kháng sinh thay thế khác bị  thất bại điều trị.  Điểm cắt liên quan đến thất bại chung qua  phân  tích  cây  hồi  quy  (CART)  là  ≥1mg/L.  Chúng  tôi  phân  thành  hai  nhóm:  nhóm MIC  cao (MIC≥1mg/L) với 51 bệnh nhân, MIC thấp  (MIC<1mg/L) 53 bệnh nhân để so sánh kết quả  như  bảng  1. Nhóm MIC≥1mg/L  làm  gia  tăng  thất bại gấp 2  lần nhóm MIC <1 mg/L 47,1%,  22,6%,  theo  thứ  tự  với  P=0,009).  Thất  bại  vi  sinh  ở  nhóm MIC  cao  chiếm  tỉ  lệ  nhiều  hơn  nhóm MIC  thấp  có  ý  nghĩa  thông  kê(31,4%,  13,2%,  theo  thứ  tự,  P=0,026).Thời  gian  trung  bình nằm viện sau cấy, cũng như phải chuyển  sang nhóm kháng sinh điều trị MRSA kháccủa  nhóm MIC  ≥1mg/L  điều  lớn  hơn  nhóm MIC  thấp (P=0,05, P=0,02, theo thứ tự).   So  sánh  hai  biến  các  đặc  điểm  lâm  sàng  giữa  nhóm MIC  vancomycin  cao  và MIC  thấp (bảng 2)  Bảng 2: Tỉ lệ số chênh các yếu tố liên quan đến thất bại  Yếu tố OR CI 95% P value Nhóm MIC cao 3,03 1,3-7,02 0,009 Viêm phổi 2.67 1,1-6,3 0,03 Thở máy 3,78 1,5-9,2 0,002 Có nằm ICU 6,7 2,7-16,7 0,001 Có sốc 7,2 1,8-28,7 0,001 APACHE II ≥20 4,2 1,2-13,7 0,025 SOFA ≥8 3,4 1,11-10,03 0,015 Carba +Levo 4,6 1,5-11,3 0,001 Teicoplanin 19,7 4,1-94,6 0,001 Bảng 3: So sánh đơn biến các yếu tố liên quan đến MIC  Đặc điểm Nhóm MIC cao (n=51) Nhóm MIC thấp (n= 53) P value Bệnh phối hợp: Đái tháo đường 20 (54,7) 24 (60,8) 0,531 Suy tim 9 (18) 13 (24,5) 0,419 COPD 9 (18) 13 (24,5) 0,449 Suy thận 5 (9,8) 5 (9,4) 0,949 Rối loạn chức năng gan 10 (19,6) 9 (17) 0,729 Loét do nằm lâu 6 (11,3) 5 (9,4) 0,654 Dùng ức chế miễn dịch 4 (7,8) 12 (22,6) 0,037 Tai biến mạch máu não 6 (11,3%) 3 (5,9%) 0,324 Tăng huyết áp 20 (39,2%) 27 (50,9%) 0,230 Nhiễm trùng huyết 7 (13,7) 11 (20,8) 0,344 Viêm phổi 17 (33,3) 18 (34) 0,946 Thở máy 15 (28,3) 15 (30) 0,850 Có nằm ICU 28 (23,5) 20 (37,7) 0,079 Có sốc 12 (23,5) 5 (9,4) 0,052 Bạch cầu(±SD) 18,05 (±0,92) 14,7 (±1,37) 0,05 Procalcitonin 6,5 (±1,8) 3,4 (±0,17) 0,149 CrCl nền(±SD) 64,37 (30,04) 63,57(23,48) 0,857 CrCL ≤33ml/ phút 10 (8,2) 6(7,8) 0,242 APACHE II (TB±ĐLC) 13,5 (±6,3) 15,2(±7,8) 0,188 APACHE II ≥20 8 (15,7) 6(11,3) 0,514 SOFA (TB±ĐLC) 4,86 (±3,4) 5,6 (±2,7) 0,576 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhiễm 271 Đặc điểm Nhóm MIC cao (n=51) Nhóm MIC thấp (n= 53) P value SOFA ≥8 7 (13,7) 8 (15,1) 0,824 Sử dụng kháng sinh trong vòng 30 ngày trước đó 25 (49) 33(62,3) 0,174 Dùng Vancomyccin trước khi có KQ cấy 48 giờ 15 (28,3) 13 (25,5) 0,747 Dùng Vancomycin đơn độc 3 (5,9) 4 (7,5) 0,735 Phối hợp kháng sinh sau khi có kết quả cấy: Carbabenem 20 (39,2) 14 (24,6) 0,164 Carba +Levo 16 (39,2) 17 (31,4) 0,939 Amikacin 9(17,6) 8 (15,1) 0,725 Cefoperazol + sulbactam 16(31,3) 17 (31,4) 0,437 Cepha thế hệ 3 hoặc 4 5(9,4) 5 (9,8) 0,725 Thay đổi kháng sinh: Teicoplanin 13(25,5) 3 (5,5) 0,005 Linezonid 5(9,4) 0 0,02 Nồng độ trũng Vancomycin trung vị (IQR) 18,5 (14,3-19,43) 16,7(15,4-20,97) 0,455 Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  2  bệnh  phối hợp với nhiễm trùng MRSA nhiều nhất là  đái  tháo  đường  và  tăng  huyết  áp. Chúng  tôi  khảo sát nhiều yếu tố khác liên quan đến mức  độ nặng của bệnh, các thang điểm APACHE II,  SOFA,  có  nằm  ICU,  các  nhiễm  trùng  viêm  phổi, hay nhiễm trùng huyết điều không thấy  mối  liên  quan  đối  với MIC  vancomycin  cao  qua phân  tích  đơn biến. Chúng  tôi  thực hiện  đo nồng độ đáy vancomycin với 73 bệnh nhân,  với 2 nhóm MIC điều ghi nhận >15mg/L trong  vòng 72 giờ.Việc trì hoãn sử dụng Vancomycin  cũng không gây ảnh hưởng về kết cục điều trị  giữa hai nhóm MIC. Các phối hợp kháng sinh  sử dụng sau khi có kết quả cấy được ghi nhận:  cabapenem,  levofloxacin,amikacin,cefoperazol  + sulbactam.. Chúng tôi có 48 bệnh nhân nằm  ở  khoa  bệnh  nặng  hoặc  ICU,  nên  đây  là  các  phối  hợp  thường  được  sử  dụng.  Không  ghi  nhận có sự khác biệt giữa hai nhóm MIC. Có 2  kháng sinh được sử dụng để thay thế khi thất  bai, 16 bệnh nhân đổi sang Teicoplanin, 5 bệnh  nhân đổi sang Linezonid.  Ngoài MIC vancomycin cao làm tăng nguy  cơ  thất  bại  gấp  3,03  lần  (Khoảng  tinh  cậy  95%:1,3‐7,02, P=0,009). Nhiều yếu tố khác như:  có viêm phổi,  thở máy,  có  sốc hay nằm  ICU,  thang điểm APACHE II, SOFA cao như đề cập  ở bảng 2.  BÀN LUẬN  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  thất  bại  chung khi sử dụng Vancomycin là 34.6% tương  đương với một số nghiên cứu của Việt Nam và  thế giới như  của Haque(4), Homes(6), Takesue(11).  Riêng tại Hàn Quốc, Choi thực hiện nghiên cứu  trên bệnh nhân viêm phổi ghi nhận tỉ lệ thất bại  khi sử dụng vancomycin đến 50%. Phân bố MIC  trong  nghiên  cứu  chúng  tôi  chủ  yếu  là  nhóm  MIC thấp <1,5 mg/L, không có sự gia tăng MIC  như một số nghiên cứu khác trên thế giới(3,8), các  nghiên cứu ở Việt Nam trong thời gian gần đây  cũng  có kết quả như  chúng  tôi(10). Sự khác biệt  này  tùy  thuộc  vào  tình  hình  đề  kháng  kháng  sinh và đối tượng chọn mẫu của mỗi quốc gia.  Chúng tôi tìm ra điểm cắt MIC vancomycin  ≥1 mg/L  có  liên quan  đến  thất bại  điều  trị với  MIC  làm bằng phương pháp Etest. Các nghiên  cứu  khác  trên  thế  giới  điểm  cắt  MIC  Vancomycin  liên  quan  đến  thất  bại  điều  trị  thường ≥1,5 đối với phương pháp Etest và ≥1 đối  phương pháp vi pha loãng. Chưa có nghiên cứu  nào  đưa  ra  điểm  cắt  MIC=1  đối  với  phương  pháp Etest như trong nghiên cứu chúng của tôi.  Tuy nhiên do chúng tôi nghiên cứu gộp trên cả 3  đối tượng nhiễm trùng huyết, viêm phổi và da,  đặc thù mỗi loại nhiễm trùng khác nhau nên ảnh  hưởng  đến kết quả  chung, mặt khác  chúng  tôi  tiến  hành  nghiên  cứu  trong  thời  gian  ngắn  số  lượng mẫu chưa nhiều. Mặc dù vậy qua khảo sát  với 104 bệnh nhân, chúng tôi tìm thấy thất bại vi  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 272 sinh (cấy MRSA sau 10 ngày dùng Vancomycin)  chiếm tỉ lệ cao nhất (63,8%) trong 36 ca thất bại,  đây là loại thất bại ít bị nhiễu bỡi các yếu tố khác,  đồng  thời  xuất  hiện  ở  nhóm MIC  thấp  với  7  bệnh nhân  (MIC=0,75). Nghiên  cứu  của  các  tác  giả  Lodise  (2008)  và  Đổng  Thị Nghiêm  (2010),  không hề ghi nhận  thất bại  ở nhóm MIC  thấp.  Đây  cũng  là một  dấu  hiệu  báo  động  cho  tình  trạng gia tăng đề kháng của vancomycin. Chúng  tôi không ghi nhận kéo dài thời gian nằm viện ở  những bệnh nhân  thất bại vi sinh  là có ý nghĩa  như nghiên cứu của Lodise (7). MIC vancomycin  ≥1 mg/L  làm gia  tăng  thất bại gấp 3,03  lần, kết  quả này gần  tương  đương  với  các nghiên  cứu  trước. Một số yếu tố khác liên quan đến độ nặng  của  bệnh  như  có  sốc  hay  nằm  ICU  các  thang  điểm APACHE II, SOFA cao cũng liên quan đến  thất bại điều trị.  KẾT LUẬN  Qua nghiên  cứu  chúng  tôi  tìm  ra  điểm  cắt  MIC vancomycin liên quan đến thất bại điều trị  là  ≥1 mg/L. Thất bại vi  sinh xuất hiện  ở nhóm  MIC  thấp, báo động gia  tăng đề kháng đối với  vancomycin,  vì  vậy  cần  thực hiện  thường  quy  MIC  vancomycin  để  đổi  kháng  sinh  chống  MRSA khác khi có MIC vancomycin cao.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bùi Nghĩa Thịnh, Phạm Anh Tuấn (2010), “Khảo sát tình hình  đề kháng kháng sinh của vi khuẩn tại khoa hồi sức tích cực  bệnh  viện  cấp  cứu Trưng Vương”. Hội  nghị Khoa  học Kỹ  thuật Bệnh viện Cấp cứu Trưng Vương năm 2010.  2. Choi EY, Huh  JW, Lim CM, Koh Y, Kim SH, Choi SH, Kim  YS, Kim MN, Hong SB(2011): Relationship between the MIC  of vancomycin and clinical outcome  in patients with MRSA  nosocomial pneumonia. Intensive Care Med, 37: 639–47  3. Ferry  T, Uckay  I, Vaudaux  P,  et  al  (2010).  Risk  factors  for  treatment  failure  in  orthopedic  device‐related  methicillin‐ resistant Staphylococcus aureus infection. Eur J Clin Microbiol  Infect Dis Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M. Methicillin‐ resistant Staphylococcus aureus disease in three communities.  N Engl J Med; 352:1436  4. Haque NZ, Zuniga LC, Peyrani P, et al(2010). Relationship of  vancomycin minimum  inhibitory  concentration  to mortality  in  patients with methicillin‐resistant  Staphylococcus  aureus  hospital‐acquired,  ventilator‐associated,  or  health‐care‐ associated pneumonia. Chest ; 138:1356–62.  5. Holland  TL,  Fowler  VG  Jr(2011).  Vancomycin  minimum  inhibitory  concentration  and  outcome  in  patients  with  Staphylococcus aureus bacteremia: pearl or pellet? J Infect Dis;  204:329–31.  6. Holmes  NE,  Turnidge  JD,  Munckhof  WJ,  Robinson  JO,  Korman TM, OʹSullivan MV, Anderson TL, Roberts SA, Gao  W,  Christiansen  KJ,  Coombs  GW,  Johnson  PD,  Howden  BP(2011):  Antibiotic  Choice  May  Not  Explain  Poorer  Outcomes in Patients With Staphylococcus aureus Bacteremia  and High Vancomycin Minimum Inhibitory Concentrations. J  Infect Dis, 204: 340–347.  7. Lodise TP, Graves  J, Evans A, Graffunder E, Helmecke M,  Lomaestro  BM,  Stellrecht  K(2008):  Relationship  between  vancomycin MIC and failure among patients with methicillin‐ resistant  Staphylococcus  aureus  bacteremia  treated  with  vancomycin. Antimicrob Agents Chemother, 52: 3315–20.  8. Neuner  EA,  Casabar  E,  Reichley  R,  McKinnon  PS(2010).  Clinical, microbiologic, and genetic determinants of persistent  methicillin‐resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Diagn  Microbiol Infect Dis; 67: 228–33.  9. Performance  Standards  for  Antimicrobial  Susceptibility  testing(2012),  CLSI  2012.  Twenty  second  Information  supplement. M100‐S22 Vol.32,No 3.  10. Phạm Hùng Vân (2013) “Tầm quan trọng của khảo sát vi sinh  và xu hướng đề kháng kháng sinh  tại Việt Nam”, Hội nghị  Hô Hấp thành phố Hồ Chí Minh.  11. Takesue  Y,  Nakajima  K,  Takahashi  Y,  et  al.  Clinical  characteristics  of  vancomycin  minimum  inhibitory  concentration of 2  lg/ml methicillin‐resistant Staphylococcus  aureus strains isolated from patients with bacteremia. J Infect  Chemother 2011;17: 52–7.  12. Trần  Thị  Thanh Nga  (2010),  “Nhiễm  khuẩn  và  đề  kháng  kháng sinh tại Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2008‐2009”. Tạp chí y  học thành phố Hồ Chí Minh, tập 14, phụ bản số 2, tr.690‐694  13. Trần Thị Thanh Nga và  cộng  sự  (2009),  “Kết quả khảo  sát  nồng  độ  ức  chế  tối  thiểu  của  vancomycin  trên  100  chủng  staphylococcus areus được phân lập tại bệnh viện Chợ Rẫy từ  tháng 5‐8/2008”, Chuyên đề hội nghị khoa học kỹ thuật Bệnh  Viện Chợ Rẫy 2009, tr. 1‐7  14. Zhang H and Burthon S (1999). Recursive partitioning in the  health sciences. Springer. New York, NY.  Ngày nhận bài báo: 01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2013  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014