Sesquiterpene và Ung thư

Sesquiterpene và Ung thư Sesquiterpene là những hợp chất, trong công thức, có chứa 3 đơn vị isoprene. Cũng như các monoterpene, một số sesquiterpene hiện diện trong các tinh dầu căn bản của thực vật, và cũng như các stilbene, một số sesquiterpene được xem là các phytoalexins (chất kháng sinh có nguồn gốc từ cây cỏ). Một số lactones loại sesquiterpene có hoạt tính diệt bào 'in vitro' và một số khác có khả năng chống bướu ung thư 'in vivo'. Một trong những lactones, được xem là tiêu biểu, là parthenolide: hoạt chất trích từ cây Cúc thanh nhiệt (feverfew) (Xin xem bài Cúc Thanh nhiệt trong Dược tính của Hoa trong Thơ và Nhạc trang 103). Parthenolide đã được nghiên cứu và được sử dụng rất nhiều tại Âu châu, đồng thời đã có nhiều chế phẩm được "tiêu chuẩn hóa" theo hàm lượng parthenolide được chấp thuận sử dụng chính thức như thuốc tại Đức, Anh, Pháp. Độc tính cũng như liều lượng của parthenolide đã được xác định rõ rệt. Các nghiên cứu hiện nay đang tìm hiểu thêm về hoạt tính trị liệu ung thư của các lactone khác (trong loại sesquiterpene). Ngoài ra, một sesquiterpene (có chứa lactone) đã được trình bày nhiều lần trên Diễn đàn Dược Khoa là artemisin, ly trích từ cây Thanh Hao hoa vàng (Artemisia annua) đang được sử dụng để trị bệnh Sốt rét (Xin xem bài về Thanh Hao trong Thuốc Nam trên Đất Mỹ tập 4 trang 247). Có khoảng gần 3000 sesquiterpene-lactones đã được xác định và rất nhiều chất trong nhóm có các hoạt tính kháng sinh và diệt nấm. Cúc Thanh nhiệt và Ung thư Đã có ít nhất là 3 cuộc nghiên cứu "in vitro" ghi nhận parthenolide có khả năng ức chế sự bội sinh của nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau (Planta Medica Số 65-1999 và Molecular Pharmacy Số 19-1981). Trong các nghiên cứu này, nồng độ hoạt động của parthenolide được xác định là trong khoảng 3 đến 9 microM. Ngoài ra có một nghiên cứu trên bướu ung thư nơi thú vật cho thấy sesquiterpene-lactones từ Parthenium hystero phorus có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư loại leukemia nơi chuột (Planta Medica Số 59-1993). Đại cương về Feverfew: Cúc Thanh nhiệt đã được sử dụng từ nhiều thế kỷ để trị bệnh nhức đầu loại migraines và bệnh thấp khớp. Hoạt chất căn bản của cây là những sesquiterpene-lactone (quan trọng nhất là parthenolide). Một số nghiên cứu lâm sàng nơi người đã chứng minh được khả năng của cây trong việc ngừa migraine (Lancet số ngày 23 tháng 7-1988). Ngoài parthenolide, feverfew còn chứa các glucosides apigenin và luteolin. Nồng độ parthenolide trong feverfew thay đội tùy nơi trồng (địa lý) và tùy điều kiện thổ nhưỡng. Hơn nữa, tự bản chất, parthenolide là một hợp chất không ổn định: do đó hàm lượng parthenolide trong các chế phẩm trên thị trường rất khác nhau, thay đổi bất thường: trong một nghiên cứu phân chất 26 mẫu chế phẩm feverfew, hơn phân nửa chứa rất ít parthenolide và thậm chí có mẫu còn...không có parthenolide! (Japanese Journal of Pharmacology Số 22-1972).. Tuy cơ chế diệt bào của parthenolide chưa được biết rõ, nhưng parthenolide thật sự ức chế sự bội sinh của tế bào ung thư (in vitro). Ở nồng độ cao hơn 5 microM, parthenolide làm giảm sự bội sinh (tiến trình này không thể nghịch đảo) của các dòng tế bào ung thư loại fibrosarcoma nơi chuột và loại lymphoma nơi người (Planta Medica Số 65-1999). Parthenolide còn gây giảm sự bội sinh của tế bào ung thư cổ tử cung nơi người ở IC50 = 3 microM và tế bào ung thư thanh quản ở IC50=9.3 microM. Hoạt tính chống ung thư của Parthenolide có thể do: Hoạt tính do ức chế Protein Tyrosine Kinase (PTK), Nuclear Factor- kappa B ( NF-kappaB) và Eicosanoids : - Tạo tiến trình apoptosis nơi tế bào - Ức chế hoạt động của NF-kappaB: gây ảnh hưỡng trên các yếu tố tăng trưởng tế bào . - Ức chế hoạt động của Activator protein-1 (AP-1): ảnh hưởng trên các yếu tố Chuyển mã và Tín hiệu Redox. - Tác động trên tiến trình angiogenesis bao gồm: -Ức chế hiệu ứng histamins - Ức chế hiệu ứng của Tumor Necrosis Factor (TNF) - Ức chế hiệu ứng của Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Tác động trên sự xâm nhập và lan tràn của tế bào ung thư do: - Ức chế hyaluronidase, beta-glucuronidase hay elastase - Ức chế hiệu ứng collagenase - Ức chế sự tỗng hợp GAG - Ngăn chặn sự chuyển di tế bào - Ngăn chặn sự kết dính của tiểu cầu Liều ước lượng để có hiệu quả và không có độc tính nguy hại: Liều ước tính từ các thử nghiệm trên thú vật, áp dụng cho người để có thể có tác dụng được ước lượng là 96 mg parthenolide mỗi ngày. Tuy nhiên dựa theo nồng độ hữu hiệu in vitro là 5 microM, có thể xác định liều tương đối an toàn trị liệu là 77 mg/ ngày. Liều được dùng trong các trị liệu các bệnh không thuộc nhóm ung thư trung bình là 5.8 mg (theo các chế phẩm đã được tiêu chuẩn hóa, bán trên thị trường). Liều thấp hơn 0.54 mg đã được dùng trong các thử nghiệm về migraine mà có thể hiệu nghiệm (Journal of Pharmacy and Pharmacology Sô44-1992). Khi cho bệnh nhân sử dụng các liều thông thường này, không thấy xẩy ra các phản ứng phụ. Liều tối thiểu để có tác dụng và an toàn để không gây phản ứng phụ (LOAEL) dùng trị ung thư được ước tính là 17 mg/ngày. Ds Trần Việt Hưng