Tìm hiểu về Kháng Sinh

Kháng SinhWaksman (1942): Kháng sinh là chất sinh ra bởi vi sinh vật, có khả năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật khác.Kháng sinh là các chất chuyển hóa tự nhiên hoặc tổng hợp dựa trên khuôn mẫu của các chất tự nhiên, có khả năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật ở nồng độ thấp.1Các nhóm kháng sinh lớnβ-Lactam: penicilin, cephalosporinAminosid: streptomycin, gentamycin, kanamycinMacrolid: lincomycin, erythromycinCloramphenicol: cloramphenicol, thiamphenicolTetracyclin: clotetracyclin, oxytetracyclinPolypeptid: polymycin E, BQuinolon: acid nalidixic, ofloxacin, ciprofloxacinKhác: sulfamid, kháng sinh chống lao, nấm ...2Chronology of antibiotics discoveryYearAntibiotic discoveredCountry1929Penicillin England1932SulfonamidesGermany1942Penicillin introducedEngland + USA1945CephalosporinItaly1947ChloramphenicolUSA1952ErythromycinUSA1956VancomycinUSA1957KanamycinUSA1960MethicillinEngland + USA1961AmpicillinEngland1963GentamycinUSA1964Cephalosporin introducedEngland1972CephamycinsUSA3Cơ chế tác dụng của các kháng sinhKh¸ng sinhNguån gècPhæVÞ trÝ t¸c dôngPenicillinPenicillium chrysogenumGram-positiveWall synthesisCephalosporinCephalosporium acremoniumBroad spectrumWall synthesisGriseofulvinPenicillium griseofulvumDermatophytic fungiMicrotubulesBacitracinBacillus subtilisGram-positive bacteriaWall synthesisPolymyxin BBacillus polymyxaGram-negative bacteriaCell membraneAmphotericin BStreptomyces nodosusFungiCell membraneErythromycinStreptomyces erythreusGram-positive bacteriaProtein synthesisQuinolonTotal synthesisBroad spectrumDNA synthesisStreptomycinStreptomyces griseusGram-negative bacteriaProtein synthesisTetracyclineStreptomyces rimosusBroad spectrumProtein synthesisVancomycinStreptomyces orientalisGram-positive bacteriaProtein synthesisGentamicinMicromonospora purpureaBroad spectrumProtein synthesisRifamycinStreptomyces mediterraneiTuberculosisProtein synthesis45KHÁNG SINH -LACTAM6Môc tiªuVÏ ®­îc c«ng thøc chung; tr×nh bµy ®­îc c¸c pp s¶n xuÊt chÝnh; c¬ chÕ t¸c dông; ph©n lo¹i, phæ t¸c dông cña mçi lo¹i cña c¸c penicilin, cephalosporin. Tr×nh bµy ®­îc tÝnh chÊt lý, hãa chung cña c¸c penicilin, cephalosporin vµ øng dông trong kiÓm nghiÖm. Víi mét sè chÕ phÈm chÝnh, dùa vµo c«ng thøc cÊu t¹o ph¶i tr×nh bµy ®­îc tÝnh chÊt lý, hãa vµ øng dông trong kiÓm nghiÖm. TÝnh chÊt kh¸ng acid, kh¸ng men (cã gi¶i thÝch)? C«ng dông chÝnh? 7KHÁNG SINH -LACTAM Các penicillin Các cephalosporin Các monobactam8Các penicillinX = S, O, C9Các khung cơ bản10Danh pháp khung penicillin 4-Thia-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]heptan(USP)1-Thia-7-oxo-4-azabicyclo[3,2,0]heptan(Chemical Abstract)[Dùng trong tài liệu Hóa Dược]11CÔNG THỨC CHUNG CÁC PENICILLINAcid 6-aminopenicillanic(A6AP)12Danh pháp các penicillinPenicillinCách 1: Acid 6-acylamino-7-oxo-3,3-dimethyl-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan 2-carboxylicCách 2: gọi theo khung penamAcid 6-acylamino-3,3-dimethylpenam-2-carboxylicCách 3: Các penicillin là acyl hoặc amid của A6AP13PenicillinDanh pháp các penicillin: Tên thông thườngBenzylpenicillin (Pen G)Phenoxymethylpenicillin (Pen V)14Cấu hình tuyệt đốiPenicillin2S,5R,6R15Sản xuấtSinh tổng hợp: Penicillinum notatum Penicillinum chrysogenumPenicillinA6APCác PenicillinAcyl hóaBán tổng hợp: A6APPenicillin(RCOCl, base)P. notatum, P. chrysogenumA6APA6APPenicillin Gthuỷ phânTổng hợp toàn phần 16Cơ chế tác dụng của các kháng sinhKh¸ng sinhNguån gècPhæVÞ trÝ t¸c dôngPenicillinPenicillium chrysogenumGram-positiveWall synthesisCephalosporinCephalosporium acremoniumBroad spectrumWall synthesisGriseofulvinPenicillium griseofulvumDermatophytic fungiMicrotubulesBacitracinBacillus subtilisGram-positive bacteriaWall synthesisPolymyxin BBacillus polymyxaGram-negative bacteriaCell membraneAmphotericin BStreptomyces nodosusFungiCell membraneErythromycinStreptomyces erythreusGram-positive bacteriaProtein synthesisQuinolonTotal synthesisBroad spectrumDNA synthesisStreptomycinStreptomyces griseusGram-negative bacteriaProtein synthesisTetracyclineStreptomyces rimosusBroad spectrumProtein synthesisVancomycinStreptomyces orientalisGram-positive bacteriaProtein synthesisGentamicinMicromonospora purpureaBroad spectrumProtein synthesisRifamycinStreptomyces mediterraneiTuberculosisProtein synthesis1718Cơ chế tác dụng của penicilinPenicillinPeptidoglycan: cần thiết cho màng tế bào, đặc biệt Gram (+)D-alanin-transpeptidase: xúc tác tổng hợp peptidoglycanMurein hydrolase: xúc tác thủy phân peptidoglycan(PBP)19Penicillin gắn với PBP(Penicilin Binding Protein)Penicillin Binding Protein (PBP)Penicillin20Gram (+): màng tế bào giàu cầu peptid  nhạy cảm với penicillinGram (-): trừ lậu cầu và màng não cầu, màng tế bào giàu lipid, penicillin chỉ có thể qua một số porin vào  Gram (-) ít nhạy cảm với penicillin hơn. Màng tế bào vi khuẩn Gram (-) cũng ít cầu peptid hơn. PenicillinĐặc điểm cơ chế tác dụng2122Các cơ chế kháng thuốcTăng tiết beta-lactamase (Gram (+))Thay đổi số lượng và kích thước porin màng tế bào (Gram (-))Đột biến thay đổi enzym vận chuyển cầu peptid (PBP, D-alanin-transpeptidase)Tăng tổng hợp chất ức chế murein hydrolasePenicillin23Penicillinase24Độc tính: shock phản vệ và dị ứngPenicillinPenicillin gắn với protein huyết thanh tạo thành kháng nguyên. Kháng nguyên kích hoạt hệ thống miễn dịch gây ra các phản ứng dị ứng (mẩn, ngứa, phù nề).25Đánh giá tác dụng của kháng sinhTheo đơn vị quốc tế:1 IU = tác dụng của 0,6 g Pen G natri trên một chủng mẫu tụ cầu.1 mg Pen G natri = 1667 IU1 IU = tác dụng của 0,627 g Pen G kali1 mg Pen G kali = 1585 IUPenicillin26Tính chất lý họcBột kết tinh trắng ngà, tan/dd kiềm loãng, ít tan/nước, một số tan/dd acid loãng (có NH2)Do có C bất đối  góc quay cực αDHấp thụ UV: TLC, HPLC (định tính, thử tinh khiết, tạp liên quan, định lượng).Hấp thụ hồng ngoại  IRPenicillin27Tính chất hóa họcPenicillinTính acidMở vòng β-lactam bởi β-lactamaseThủy phân vòng β-lactam bởi kiềm (-OH), acid (H+)P/Ư cộng hợp ái nhân với amin, hydroxylamin, alcol vào vòng lactamOxy hóa bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4 đặc-formol tạo ra hỗn hợp màu.28Tính chất hóa học – Tính acidTính acid: pKa = 2,5-2,75. Muối Na, K dễ tan/nước. Muối với base amin phân tử lớn khó tan/nước, dùng với tác dụng kéo dài. Tương kỵ với kiềm, base amin, alcaloid.Penicillin29Tính chất hóa học - Mở vòng β-lactam Bởi β-lactamaseβ-lactamase được sinh ra bởi vi khuẩn Gram (+) và một số vi khuẩn Gram (-).Tác dụng mở vòng β-lactam tạo acid penicilloic Penicillin30PenicillinTính chất hóa học - Sự thủy phânBởi kiềm (-OH): Khi pH > 831PenicillinTính chất hóa học - Sự thủy phânỨng dụng: - Định lượng bằng pp đo iod: thủy phân, trung hòa kiềm, ổn định pH, thêm lượng thừa iod, định lượng iod dư bằng natri thiosulfat, chỉ thị hồ tinh bột.- Định lượng bằng pp đo thủy ngân: thủy phân, trung hòa kiềm, ổn định pH, đl = Hg(NO3)232PenicillinTính chất hóa học - Sự thủy phânBởi acid (H+): Khi pH 8 hoặc <5. Bảo quản ở pH 5,5-6,8 bằng các hệ đệm citrat, phosphat. Các ion citrat và phosphat còn có vai trò tạo muối khó tan với các cation kim loại Zn, Ca, Cd, Cu làm giảm vai trò xúc tác thủy phân của các cation này.33Tính chất hóa họcPhản ứng với tác nhân ái nhânCác penicillin p/ư với alcol, amin tạo ester hoặc amid của acid penicilloic. Với hydroxylamin tạo acid hydroxamic.PenicillinVới Fe3+ cho màu đỏ. Các ion kl khác (Zn2+, Cd2+, Pb2+, Hg2+) xúc tác p/ứ thủy phân.34Lưu ý: Các PP Định lượngPP đo iodPP đo thủy ngânPP vi sinh vật: thử vòng vô khuẩn gây ra bởi chế phẩm trên một chủng vi khuẩn nhất định. So sánh với mẫu chuẩn.3536Phân loại penicillinNhómĐặc điểmIPen tự nhiên G, V. Không kháng (pen G) hoặc kháng (pen V) acid, không kháng penicillinase.IIPen bán tổng hợp, phổ hẹp, kháng penicillinase.IIIPen bán tổng hợp, phổ rộng cả vi khuẩn Gram (-), một số kháng acid (uống), không kháng penicillinase. Gồm: Aminobenzylpenicillin Carboxybenzylpenicillin Ureidopenicillin Amidinopenicillin37Các chế phẩmPenicillinNhóm IPenicillin G natri (kali), Penicillin G benzathin, Penicillin V (phenoxymethylpenicillin)Nhóm IIMethicillin natri, các isoxazolylpenicillin: oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, fluocloxacillinNhóm IIIAmpicillin, Amoxicillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Azlocillin, mezlocillin, piperacillin, Mecillinam38Nhóm I: - Penicillin G natri (kali) - Penicillin G benzathin - Penicillin V (phenoxymethylpenicillin)Các chế phẩm đại diệnPenicillinKhông kháng (pen G) hoặc kháng (pen V) acid, không kháng penicillinase.39Penicillin G kali (Na)Penicillin Các tính chất lý hóa như phần chung. P/ư với HCHO/H2SO4 cho màu nâu đỏ sau khi đun cách thủy. Phổ hẹp, không kháng acid, không kháng men. Tác dụng chủ yếu trên Gram (+) và một số Gram (-) như lậu cầu, màng não cầu. Công dụng: nhiễm khuẩn Gram (+) như tụ cầu không sinh β-lactamase, liên cầu, phế cầu; các trực khuẩn: bạch hầu, uốn ván, than, trực khuẩn gây hoại thư sinh hơi (trừ lao); xoắn khuẩn giang mai, lậu.40PenicillinPenicillin G benzathin Ít tan/nước, tiêm bắp sâu giải phóng penicillin từ từ. Có thể uống. Chỉ dùng cho nhiễm khuẩn với các vi khuẩn rất nhạy cảm như liên cầu nhóm A; xoắn khuẩn giang mai, lậu cầu, khuẩn cóc.41PenicillinPhenoxymethylpenicillin Do hiệu ứng hút điện tử của nhóm phenoxy nên bền trong acid dịch vị  có thể uống. Không kháng men. Phổ tác dụng giống penicillin G nhưng yếu hơn trên Gram (+). Dùng cho các nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình các vi khuẩn nhạy cảm với penicillin. 42Nhóm II: - Methicillin natri - Các isoxazolylpenicillin: oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, fluocloxacillinPenicillinCác chế phẩmPen bán tổng hợp, phổ hẹp, chủ yếu trên Gram (+), kháng hoặc không kháng acid, kháng penicillinase.43Methicillin natriPenicillinPen GMethicillin Không kháng acid, kháng β-lactamase- Dùng cho các nhiễm khuẩn Gram (+) sinh penicillinase (nhiễm trùng máu, đinh râu, vết thương nặng).NH2-lactamaseNH2-lactamase44IsoxazolylpenicillinPenicillinTênXYOxacillinHHCloxacillinClHDicloxacillinClClFlocloxacillinClF Bền với acid dịch vị  có thể uống. Bền với penicillinase Cl có 2 vai trò: tăng hoạt tính và tăng độ hấp thu khi uống. Tác dụng tương tự pen G nhưng mạnh hơn trên các chủng tụ cầu sinh penicillinase. Dùng trong các nhiễm tụ cầu sinh penicillinase như nhiễm khuẩn niệu, hô hấp, mô mềm, xương khớp, da45Các chế phẩmNhóm IIIPenicillinAminobenzylpenicillin:Ampicillin, AmoxicillinCarboxybenzylpenicillinCarbenicillin, TicarcillinUreidopenicillinAzlocillin, mezlocillin, piperacillinAmidinopenicillinMecillinamPen bán tổng hợp, phổ rộng cả vi khuẩn Gram (-), một số kháng acid (uống), không kháng penicillinase.46Penicillin Nhánh là D-glycyl. Do có nhóm amin nên ngoài tính chất chung của penicillin còn có các tính chất: + Tan trong cả dung dịch acid hoặc kiềm loãng + Cho các phản ứng của nhóm amin (với ninhydrin). Bền với acid (do nhóm amin) nhưng không kháng beta-lactamase. Do nhóm amin nên phổ rộng, cả trên Gram (-). Có hiệu lực trên cả Salmonella, Shigella. Không tác dụng trên Ps. aeruginosa. Dùng cho nhiễm khuẩn hô hấp, niệu, tiêu hóa (uống). Tiêm cho các nhiễm khuẩn máu, màng tim, màng não. Ampicillin47PenicillinAmoxicillin Mọi tính chất giống ampicillin. Ngoài ra còn có tính chất của nhóm OH phenol. Bền hơn với acid, không kháng beta-lactamase. Phổ tương tự ampicillin nhưng kém hơn trên tụ cầu, màng não cầu, Salmonella và Shigella. Dùng điều trị nhiễm khuẩn nhẹ và vừa do cầu khuẩn ruột. Kết hợp với probenecid điều trị lậu. Phối hợp clavunalat kali điều trị nhiễm tụ cầu, đặc biệt phối hợp với metronidazol hoặc tinidazol cho Helicobacter pylori.48I neither cured him nor his father paid for my educationPenicillin49CEPHALOSPORINSCephalosporin50Cephalosporin51CEPHALOSPORINS Cephalosporin C: phân lập từ Cephalosporium acremonium (Abraham, 1948). Thay đổi R được các kháng sinh cephalosporin có công thức chung là acyl của A7AC (acid 7-aminocephalosporanic). Cephalosporin52Streptomyces lactamduransCephalosporin53Các khung cơ bảnCephalosporin54Danh pháp khung5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en (Chemical Abstract)1-Thia-5-azabicyclo[4,2,0]oct-3-en (USP)Cephalosporin55Danh pháp các cephalosporin: gọi theo tên khungAcid 7-(D--amino--phenylacetamido)-3-methylcephem-4-carboxylicCephalosporinVí dụ: Cephalexin56CÔNG THỨC CẤU TẠO CHUNG VÀ CẤU HÌNHCephalosporin6R,7R57Sản xuất cephalosporinPP1: Bán tổng hợp từ cephalosporin CPP2: Bán tổng hợp từ penicillin Cephalosporin58Sản xuất cephamycinCephalosporin59Tính chất lý họcBột kết tinh trắng ngà, không mùi hoặc hơi có mùi lưu huỳnh. Tan/dd kiềm loãng.Thường là các chất hữu tuyền: αDHấp thụ UV: TLC, đo UV đt/đl, HPLC đt/đl/thử tinh khiết.Hấp thụ hồng ngoại cho pic đặc trưng: phổ IRCephalosporin60Tính chất hóa họcCephalosporinTính acid do 4-COOHMở vòng β-lactam bởi β-lactamaseThủy phân vòng β-lactam bởi kiềm (-OH), acid (H+)P/Ư cộng hợp ái nhân với amin, hydroxylamin, alcol vào vòng lactamP/Ư thế ái nhân với các tác nhân ái nhân vào 3-CH2OCOCH3 (nếu còn)Oxy hóa bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4 đặc-formol tạo ra hỗn hợp màu.61CephalosporinTính acidTính acid: cephalosporin có tính acid mạnh hơn penicillin do có liên hợp với nối đôi ở vị trí α,β. pKa = 1,5-2,7. Có thể định lượng trực tiếp dựa vào tính acid = pp trung hòa.Muối Na, K dễ tan/nước, dùng pha dd tiêm. Có thể tạo ester làm tiền thuốc.Tạo muối nội phân tử (betain).62Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase β-lactamase được sinh ra bởi vi khuẩn Gram (+) và một số vi khuẩn Gram (-).Tác dụng mở vòng β-lactamCephalosporin63CephalosporinThủy phân vòng β-lactam Bởi kiềm (-OH) hay acid (H+) (mạnh) tạo acid cephalosporoicCác điều kiện khác nhau có thể dẫn đến các sản phẩm thủy phân khác nhau (tương tự penicillin) .64CephalosporinMở vòng β-lactam do cộng hợp ái nhân - Với alcol tạo ester của acid cephalosporoic Với amin tạo amid của acid cephalosporoic Với hydroxylamin cho acid hydroxamic tạo phức màu với ion kim loại (dùng định tính như penicillin).65Bị thủy phân bởi esterase, H+, OH-; sau thủy phân tạo deacetylcephalacton không có hoạt tínhCephalosporinT/C của nhóm 3-CH2OCOCH3Là trung tâm thế ái nhân:66Các PP định lượngPP trung hòa dựa vào 4-COOH.PP đo iod, đo thủy ngân (tương tự penicillin)PP đo UV (dựa vào hấp thụ UV).PP HPLC (dựa vào hấp thụ UV)PP vi sinh (so sánh với ks chuẩn).Cephalosporin67Phân loại cephalosporinCephalosporinI Tác dụng mạnh trên Gram (+), yếu trên Gram (-) Không bền, dễ bị β-lactamase phá hủyII Mạnh hơn trên Gram (-), yếu hơn trên Gram (+) so với I Bền với β-lactamaseIII Trên Gram (+) kém I nhưng có phổ rộng. Mạnh trên Gram (-). Kháng β-lactamase của Gram (-) mạnh hơn II. Tác dụng tốt trên Gram (-) kỵ khí, tác dụng trên vk đường ruột. Một số hoạt tính cao trên Pseudomonas. Một số thấm tốt vào dịch não tủy. IV Giữ hoạt phổ trên Gram (-) của III, nhưng tác dụng mạnh hơn. Mạnh hơn trên Gram (+) so với III. Kháng nhiều β-lactamase68Các chế phẩmCephalosporinICephalothin (Na), cephalexin, cephapirin, cephazolin, cephaloridin, cephradin, cefradoxilIICephamandol, cefoxitin, cefaclor, cefuroxim, cefonicid, cefotetan, ceforanid, cefmetazol, cefprozil, loracarbefIIICefotaxim (claforan), ceftazidin, cefixim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoxim, cefoperazon, ceftizoxim, ceftriaxon, moxalactamIVCefepim69Các chế phẩm đại diệnICephalexinIICefuroximLoracarbefIIICefotaxim Cefixim70Cephalothin NaCephalosporin thế hệ I Không bền với acid (chỉ dùng tiêm), dễ bị penicillinase phá hủy. Tác dụng trên tụ cầu Gram (+) (cả tụ cầu vàng sinh penicillinase), yếu trên Gram (-). Dùng cho nhiễm trùng máu do tụ cầu vàng, viêm màng trong tim, nhiễm trùng đường hô hấp, niệu đạo, sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra, nhiễm khuẩn do Klebsiella.71CephalexinCephalosporin thế hệ I Các tính chất chung tương tự cephalosporin. Ngoài ra còn có tính chất của nhóm amin bậc 1 nhưng không còn tính chất của nhóm 3-CH2OCOCH3 Bền với acid dịch vị (uống). Nhóm 3-CH3 làm cho không bị thủy phân bởi esterase  bền với vi khuẩn ruột. Dùng cho nhiễm trùng đường hô hấp (phế cầu), viêm tai giữa (H. influenza, Branhamella catarrhalis, phế cầu, tụ cầu, liên cầu), viêm xương khớp, viêm da và mô mềm, đường niệu (E. coli, Klebsiella, Pr. Mirabilis).72Cefuroxim NaCephalosporin thế hệ II Đồng phân Z (trans) tác dụng tốt hơn. Kháng beta-lactamase. Uống ít hấp thu nên chỉ dùng tiêm. Là kháng sinh duy nhất thế hệ II đạt nồng độ điều trị ở dịch não tủy. Dùng cho nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm phổi, phế quản, (do H. influenza và parainfluenzae, Klebsiella, E.coli, Strep pneumoniae và pyrogens, tụ cầu vàng); Viêm đường tiết niệu (E. coli và Klebsiella); Nhiễm trùng máu; Viêm xương khớp; Viêm màng não; Lậu (Gonorrhea). Hai tiền thuốc cefuroxim acetyl và cefuroxim acetylamid có thể dùng uống. Dùng cho các nhiễm khuẩn tương tự nhưng nhẹ hơn.73LoracarbefCephalosporin thế hệ II Là carbacephem (S được thay bằng C. Giữ nguyên S có cefaclor). Bền với acid so với cefaclor. Dùng đường uống. Kháng beta-lactamase tốt. Các tính chất khác (xem cephalexin). Dùng điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp cả trên và dưới do Strep. Pneumonia, H. influenza hoặc Branhamnella catarrhalis; nhiễm khuẩn niệu không biến chứng: E.coli, Staph. Saporophyticus.74Cefotaxim NaCephalosporin thế hệ III Phân tử có nhóm –NH2 và oxim. Đồng phân Z (trans) tác dụng tốt hơn. Ít hấp thu đường uống. Dùng tiêm. Thấm được vào dịch não tủy. Kháng nhiều beta-lactamase. Tác dụng tốt trên trực khuẩn Gram (-), trừ trực khuẩn mủ xanh Dùng trong viêm màng não do VK Gram (-), nhiễm khuẩn niệu, hô hấp, xương, máu Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu.75CeftazidimCephalosporin thế hệ III Phân tử có nhóm –NH2 và oxim. Đồng phân E (trans) tác dụng tốt hơn do kháng beta-lactamase tốt hơn. 3-CH2OCOCH3 được thay bằng pyridinium  tác dụng tốt trên khuẩn ruột. Ít hấp thu đường uống. Dùng tiêm. Kháng nhiều beta-lactamase. Là kháng sinh phổ rộng. Tác dụng mạnh trên trực khuẩn Pseudomonas và vi khuẩn ruột, trừ cầu khuẩn Enterococci. Dùng trong nhiễm khuẩn Gram (-), nhiễm trực khuẩn mủ xanh, nhiễm khuẩn xương khớp, hô hấp, niệu, máu, phụ khoa.76CefiximCephalosporin thế hệ III Có nhóm NH2, oxim và 3-CH2OCOCH3 thay bằng –CH=CH2  bền với acid, vi khuẩn ruột. Hấp thụ chậm qua đường uống. Phổ rộng: E.coli, H. influenza, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, N. meningitidis và gonorrhea. Dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường niệu không biến chứng, viêm tai giữa.77Cephalosporin thế hệ IIICeftriaxon Na Thuốc có hệ thống nhân dị vòng  liên kết protein cao  tác dụng kéo dài, có thể dùng 1 lần/24h. Uống ít hấp thu, dùng tiêm. Các tính chất khác tương tự cefixim. Có phổ tác dụng của cepha III. Tốt trên lậu cầu khuẩn, phổ rộng trên Gram (-) nhưng không tác dụng trên cầu khuẩn ruột. Bền với nhiều beta-lactamase. Công dụng: là thuốc chọn lọc cho lậu cầu. Ngoài ra dùng cho: viêm màng não trẻ em, các nhiễm khuẩn nặng khác.78Cephalosporin thế hệ IIIMoxalactam- Là một oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm tăng tính thấm qua màng tế bào Gram (-).- Phổ tác dụng của cepha III. + Tốt hơn trên Gram (-) kỵ khí, khuẩn ruột. + Mạnh trên trực khuẩn mủ xanh. + Vào được dịch não tủy. Dùng cho các nhiễm khuẩn nhạy cảm ở đường hô hấp dưới, niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương khớp, máu, màng não. Dùng đường tiêm.79Cephalosporin thế hệ IVCefepim Là Cepha thế hệ IV, phổ hoàn thiện hơn thế hệ III:+ Phổ mở rộng trên Gram (-) và trực khuẩn Gram (-) kỵ khí.+ Tốt hơn thế hệ III trên liên phế cầu.+ Tốt trên cả trực khuẩn mủ xanh. Công dụng: nhiễm trùng niệu, có biến chứng hoặc không. Nhiễm trùng máu, viêm mô, da Uống ít hấp thu. Dùng tiêm IV, IM80Kháng sinh carbapenemChiết xuất từ Streptomyces cattleyaCông thức: 5R,6S,8RDựa vào cấu trúc của thienamycin đã tổng hợp các dẫn chất gọi chung là kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, kháng β-lactamase, đặc biệt của Gram (-). Tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh mạnh.Đại diện: imipenem, meropenemcarbapenem81Imipenemcarbapenem Bền hơn thienamycin vì không gây phản ứng amin phân liên phân tử (do nhóm –CH2CH2-NH2). Hoạt phổ rất rộng, rộng nhất trong các beta-lactam: tác dụng trên mọi tụ cầu, khuẩn ruột, trực khuẩn mủ xanh và vi khuẩn kỵ khí. Uống ít hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn. Dễ bị enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở thận phá hủy nên hay phối hợp với chất ức chế DHP-1 là cilastatin natri. Dùng cho các nhiễm khuẩn hô hấp dưới, niệu, ổ bụng, phụ khoa, xương khớp, mô mềm, da, máu, nội mạc.82Meropenemcarbapenem Khác imipenem là không bị DHP-1 phá hủy  không cần phối hợp cilastatin natri. Uống ít hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn. Phổ tương tự imipenem.. Dùng tương tự imipenem, đặc biệt cho viêm ruột thừa biến chứng, viêm phúc mạc (kể cả do trực khuẩn mủ xanh, vi khuẩn yếm khí), viêm màng não trẻ em..83Kháng sinh monobactamCeftazidimAztreonamMonobactam: có hoạt tính kháng khuẩn84AztreonamMonobactam Thuốc tổng hợp toàn phần. Bền với các beta-lactamase, ít hấp thu đường uống  tiêm. Tác dụng mạnh trên Gram (-) hiếu khí, vi khuẩn đường ruột, liên phế cầu (H. influenza), lậu cầu (N. gonorrhoea). Dùng trong các nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu, lậu, máu, phụ khoa, ổ bụng .. .85Các chất ức chế beta-lactamaseTác dụng kháng khuẩn yếu, chủ yếu ức chế beta-lactamase.Đại diện: acid clavunalic, sulbactam, tazobactam.Phối hợp hay gặp:Amoxicillin + acid clavulanic (Augmentin)Ticarcillin + acid clavulanic (Timentin)Ampicillin + sulbactam (Unasyn)Piperacillin + tazobactam (Tazocin, Zosyn)86