Bài giảng Bệnh lý tự miễn - Đỗ Hòa Bình

Bệnh  lý  tự  miễn   PGS.TS  Đỗ  Hòa  Bình   Mục  tiêu   1-­‐Trình  bày  nguyên  nhân,  cơ  chế  phát  sinh   bệnh  tự  miễn.   2-­‐Trình  bày  cơ  chế  bệnh  sinh  các  tổn  thương   trong  bệnh  tự  miễn.   3-­‐  Xếp  loại  bệnh  tự  miễn.   4-­‐Giới  thiệu  1  số  bệnh  tự  miễn  hệ  thống.   1.Đại  cương   1.  1.  Hiện  tượng  tự  miễn  và  bệnh  tự  miễn      -­‐  Hiện  tượng  tự  miễn:  tự  KT  không  gây  ra  hiện  tượng  bệnh  lý→  vai  trò  sinh  lý  loại  trừ  các  tế  bào  và  phân  tử  già  cỗi  (KT  chống  hồng  cầu  già...).   -­‐    Bệnh  tự  miễn:  các  KT  tự  miễn  thật  sự  có  hại  cho  cơ  thể.           •  1.2.  Phổ  của  bệnh  tự  miễn   •  Những  bệnh  tự  miễn  trong  đó  KN  là  một  tế  bào  của  một  cơ  quan  đặc  trưng;  KT    chống  lại  KN  ấy  là  nguyên  nhân  gây  bệnh  cho  cơ  quan  đó.     •  Vd:  viêm    tuyến  giáp  Hashimoto  →  thyroglobulin  trong  nang  tuyến  giáp  là  tự  KN,  bị  các  tự  KT  chống  lại,  xét  nghiệm  MD  cho  kết  quả  (+)  ở  99,9%→  bệnh  tự  miễn  điển  hình  đặc  hiệu  cơ  quan.   •  Bệnh  tự  miễn  trong  đú  KT  chống  KN  có  trong  nhiều  cơ  quan  được  gọi  là  KT  "không  đặc  hiệu  cơ  quan".   •  vd:KT  chống  IgG,  chống  ty  lạp  thể,  chống  collagen,  chống  DNA,  chống  màng  nhân...  gây  nên  những  bệnh  hệ  thống,  biểu  hiện  đồng  thời  ở  nhiều  cơ  quan(  KT  chống  nhân  gây  bệnh  lupus  ban  đỏ  hệ  thống  biểu  hiện  ở  thận,  da,  khớp...)   •  Giữa  hai  nhóm,  có  nhóm  trung  gian,  nghiêng  về  phía  này  hay  phía  kia  tạo  thành  một  phổ  bệnh  tự  miễn  khá  liên  tục.   •  Trong  bệnh  tự  miễn  cơ  quan,  vẫn  phát  hiện  được  những  KT  chống  nhân,  chống  IgG  và  trong  bệnh  tự  miễn  hệ  thống  vẫn  kèm  theo  các  KT  chống  dạ  dày,  tuyến  giáp...     •  Các  bệnh  tự  miễn  không  có  ranh  giới  rõ  rệt.  Một  bệnh  có  thể  có  nhiều  tự  KT,  ngoài  tự  KT  thể  chủ  yếu  đóng  vai  trò  sinh  bệnh  còn  có  những  tự  KT  khác  nhưng  vai  trò  sinh  bệnh  thấp  hay  không  rõ.     2.  Nguyên  nhân,  cơ  chế   phát  sinh  bệnh  tự  miễn   2.1.  Vai  trò  của  tự  kháng  nguyên.   •  Trong  thời  kỳ  phôi,  hệ  MD  có  chức  năng  nhận  diện  những  KN  của  mình  &  không  chống  lại  chúng  nhờ  cơ  chế  loại  trừ  Th  tự  phản  ứng.     •  Hệ  MD  chỉ  sinh  KT  chống  lại  những  KN  không  được  nhận  diện  (  KN  không  phải  của  mình  hoặc  không  còn  giống  mình  do  biến  đổi  cấu  trúc  KN)→  tự  KN  kích  thích  hệ  thống  MD  sinh  ra  tự  KT  gây  bệnh  tự  miễn.   •  Một  số  KN  ngoại  sinh  có  những  epitop  giống  KN  cơ   thể→  KT  của  nó  có  khả  năng  phản  ứng  chéo  với  KN  tương  ứng  của  cơ  thể.     •      2.2.  Sự  biểu  hiện  sai  lạc  của  MHC •  Bình  thường:MHCII+TCD4.   •   Tế  bào  bêta  đảo  tụy  biểu  hiện  MHC  lớp  II  cùng  với  sự  thâm  nhiễm  TCD8+  ở  đảo  tuỵ  của    BN  bị  tiểu  đường.     2.3.  Sự  thay  đổi  của  các  tế  bào   miễn  dịch   •       Trong  lupus  ban  đỏ,  tế  bào  Ts  giảm  số  lượng,  không  kiềm  chế  được  các  (clon)  dòng  tế  bào  Th  tự  phản  ứng.   •       Trong  viêm  khớp  dạng  thấp  thì  Th  không  nhận  biết  được  các  kháng  nguyên  MHC  lớp  II  và  không  hoạt  hoá  được  Ts.   •  Liên  quan  đến  huyết  thống:  bệnh  có  tần  suất  cao  rõ  rệt  trong  những  người  thân  thuộc  có  cùng  huyết  thống  với  bệnh  nhân.     •  Vai  trò  MHC  lớp  II:  Bệnh  viêm  khớp  dạng  thấp  hay  có  MHC  là  -­‐DW4  và  -­‐DR4,  lupus  ban  đỏ  là  -­‐DR2,  -­‐DR3...     2.4.Vai  trò  của  di  truyền ! 2.5.  Các  tác  nhân  khác     •  Vai  trò  của  môi  trường  và  dinh  dưỡng:  bệnh  nhân  tiểu  đường  tự  miễn  trong  máu  có  một  loại  KT  chống  lại  1  peptid  thuộc  abumin  bò,  đồng  thời  có  các  tế  bào  T  phản  ứng  đặc  hiệu  với  peptid  trên.     •  Vai  trò  của  hormone:  phụ  nữ  mắc  bệnh  tự  miễn  gấp  2-­‐10  lần  nam  giới→  liên  quan  đến  vai  trò  oestrogen.  Thực  nghiệm  và  lâm  sàng  thấy  khi  cắt  bỏ  buồng  trứng  sẽ  làm  giảm  nhẹ  bệnh  lý  ở  nữ  (hay  con  vật  cái).   3.  Cơ  chế  bệnh  sinh  các  tổn   thương  trong  bệnh  tự  miễn   •   Cơ  chế  đầu  tiên:  tự  KT  trực  tiếp  tấn  công  các  tế  bào  mang  tự  KN  đặc  hiệu,  cùng  với  bổ  thể  làm  tan  các  tế  bào  đó,  như  trong  bệnh  tự  miễn  tan  huỷ  hồng  cầu,  bạch  cầu,  tiểu  cầu.     •   Cơ  chế  thứ  hai:  sự  lắng  đọng  các  phức  hợp  miễn  dịch  tại  các  mô.  Khi  phức  hợp  (tự  KN-­‐tự  KT)  lắng  đọng  sẽ  hoạt  hoá  một  số  hệ  thống  hiệu  ứng  của  huyết  tương  (đặc  biệt  là  hệ  thống  bổ  thể)  làm  tổn  thương  các  mô  (viêm  mạn).       •   Cơ  chế  thứ  ba:  do  tế  bào  T  chống  lại  các  tự  KN  cũng  gặp  ở  nhiều  bệnh  tự  miễn:  viêm  tuyến  giáp  Hashimoto...   4.  Xếp  loại  bệnh  tự  miễn.   4.1.  Tiêu  chuẩn  xác  định     bệnh  tự  miễn    -­‐  Những  tiêu  chuẩn  chính  (phải  có):  +  Có  KT  tự  miễn,  hoặc  có  tế  bào  T  tự  phản  ứng,  chống  lại  chính  các  tế  bào  và  các  kháng  nguyên  của  cơ  thể  mình.  +  Tự  KT,  hoặc  tế  bào  T  tự  phản  ứng  gây  được  tổn  thương  cho  mô  đích,  tế  bào  đích  đặc  trưng  cho  từng  bệnh.   4.1.  Tiêu  chuẩn  xác  định     bệnh  tự  miễn   -­‐  Những  tiêu  chuẩn  khác  kèm  theo:  +  Có  các  KT  tự  miễn  khác  "kèm  theo",  chống  những  mô  khác,  tế  bào  khác  "ngoài  đích  "  .  +  Có  thể  có  các  bệnh  tự  miễn  khác  kèm  theo  bệnh  chính,  nhưng  nhẹ  hơn  .  +  Thân  nhân  cùng  huyết  thống  có  những  bệnh  liên  quan:  bệnh  tự  miễn  cùng  loại  hay  khác  loại.  +  Có  tần  suất  cao  đối  với  một  vài  nhóm  HLA  nhất  định.  +  Các  thuốc  ức  chế  MD  thường  có  tác  dụng  tốt  ở  nhiều  mức  độ...             4.2.  Xếp  loại.    •  Bệnh  tự  miễn  hệ  thống:  KT  (hoặc  tế  bào  T  phản  ứng)  chống  lại  các  KN  mô,.  Do  vậy,  bệnh  thể  hiện  ở  nhiều  CQ  khác  nhau,  với  điều  kiện  các  CQ  đó  đều  phải  chứa  KN  đích(  Bệnh  lupus  ban  đỏ  rải  rác  thể  hiện  ở  thận,  khớp,  da,  gan,  phổi...)     •  Bệnh  tự  miễn  cơ  quan:  KT  chống  lại  các  KN  ít  nhiều  đặc  hiệu  cho  một  cơ  quan  nhất  định.  Tuy  nhiên,  một  số  CQ  có  thể  bị  một  số  bệnh  tự  miễn  với  các  KT  tự  miễn  khác  nhau.  VD,    bệnh  tự  miễn  tuyến  giáp,  bệnh  tan  huyết  tự  miễn...     5.  Bệnh  tự  miễn  hệ  thống  và   bệnh  tự  miễn  cơ  quan   5.1.  So  sánh  bệnh  tự  miễn  hệ  thống  và  bệnh   tự  miễn  cơ  quan.    5.1.1.  Giống  nhau  giữa  hai  nhóm  bệnh  -­‐  Kháng  thể  có  thể  thuộc  các  lớp  Ig  chính  (đa  số  là  M  hoặc  G).  -­‐  Phụ  nữ  mắc  bệnh  với  tỷ  lệ  cao  hơn  nam  giới.  -­‐  Quá  trình  bệnh  thường  diễn  biến  theo  đợt.  -­‐  Liên  quan  rõ  rệt  với  HLA  (MHC),  có  tính  chất  gia  đình,  di  truyền.  -­‐  Các  test  kháng  thể  có  giá  trị  chẩn  đoán,  nhưng  không  có  giá  trị  tiên  lượng.   5.1.2.  Khác  nhau  giữa  hai  nhóm  bệnh    BÖnh c¬ quan (VÝ dô: viªm gi¸p, viªm d¹ dµy, suy th­îng thËn) BÖnh hÖ thèng (VÝ dô" lupus ban ®á) - Kh¸ng nguyªn cã nång ®é thÊp. - Kh¸ng thÓ vµ tæn th­¬ng ®Æc hiÖu c¬ quan. - Cã sù chång chÐo vÒ l©m sµng vµ huyÕt thanh häc (vÝ dô: viªm gi¸p - viªm d¹ dµy - suy th­îng thËn). - Gia ®inh cã xu h­íng m¾c bÖnh ®Æc hiÖu c¬ quan. - Tæn th­¬ng m« th­êng do kh¸ng thÓ vµ tÕ bµo T. - ĐiÒu trÞ: chñ yÕu lµ kiÓm so¸t vµ kh¾c phôc rèi lo¹n chuyÓn ho¸. - Xu h­íng: ung th­ c¬ quan. - ThÝ nghiÖm tiªm tù kh¸ng nguyªn trén víi t¸ chÊt Freund g©y ®­îc tù kh¸ng thÓ ë ®éng vËt b×nh th­êng. - G©y ®­îc bÖnh thùc nghiÖm b»ng kh¸ng nguyªn trén víi t¸ chÊt Freund. - Kh¸ng nguyªn cã nång ®é cao - Kh¸ng thÓ vµ tæn th­¬ng kh«ng ®Æc hiÖu c¬ quan. - Chång chÐo víi c¸c bÖnh hÖ thèng (viªm. khíp d¹ng thÊp -viªm m« liªn kÕt) - Gia ®inh cã xu h­íng m¾c bÖnh viªm m« liªn kÕt. - Tæn th­¬ng th­êng do phøc hîp miÔn dÞch. - ĐiÒu trÞ chñ yÕu lµ øc chÕ t¹o kh¸ng thÓ, chèng viªm. - Xu h­íng: bÖnh ¸c tÝnh hÖ thèng lympho vµ hÖ thèng l­íi. - ThÝ nghiÖm còng vËy nh­ng kh«ng t¹o kh¸ng thÓ t­¬ng øng. - G©y vµ chän läc ®­îc c¸c chñng ®éng vËt tù ph¸t bÖnh. 6.  Một  số  bệnh  tự  miễn  hệ  thống.   6.1.  Bệnh  lupus  ban  đỏ  hệ  thống      -­‐  Còn  gọi  là  lupus  ban  đỏ  rải  rác.      -­‐  KT  chống  nhân  thấy  ở  gần  100%  bệnh  nhân;có  nhiều  loại  kháng  thể  chống  lại  các  thành  phần  khác  nhau  của  nhân  tế  bào         6.2.  Viêm  khớp  dạng  thấp     •       Bệnh  thể  hiện  bằng  viêm  mạn  tính,  gây  đau  ở  các  khớp,  hay  tái  phát→  thoái  hoá  và  biến  dạng  khớp.     •       Thường  bắt  đầu  từ  >  30  tuổi,  tỷ  lệ  nữ  cao  gấp  3-­‐4  lần  nam  và  tiến  triển  mạnh  nhất  ở  giai  đoạn  buồng  trứng  còn  hoạt  động.       Trân  trọng  cảm  ơn!