Bảo vệ tim mạch bằng liệu pháp chèn thụ thể Angiotensin

Bảo vệ tim mạch bằng liệu pháp chèn thụ thể Angiotensin TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, 67 tuổi, đến khám vì đau thắt ngực ổn định mức độ CCS II từ 1 tháng. Bệnh nhân hút hơn 1 bao thuốc lá mỗi ngày. Tiền sử gia đình không có gì đặc biệt. Huyết áp đo ở cả 2 tay là 155/95 mm Hg. Xét nghiệm máu: Đường huyết lúc đói 116 mg/dl; LDL 165 mg/dl; HDL 33 mg/dl; TG 190 mg/dl. Điện tim lúc nghỉ bình thường. Điện tim gắng sức trên thảm lăn dương tính ở mức 8 MET. Siêu âm tim ghi nhận thất trái có kích thước trong giới hạn bình thường, co bóp tốt (phân suất tống máu 60%), không có vùng rối loạn vận động khu trú. Chụp động mạch vành cản quang cho thấy có hẹp 70-80% đoạn giữa động mạch vành mũ và hẹp 50-60% đoạn 2 động mạch vành phải. Bệnh nhân được điều trị bằng metoprolol CR/XL, ramipril, aspirin và atorvastatin. Đáp ứng với điều trị tốt: Bệnh nhân hết đau ngực, huyết áp và cholesterol/máu đều được kiểm soát (huyết áp sau điều trị là 130/80 mm Hg, cholesterol LDL sau điều trị là 75 mg/dl). Tuy nhiên ở lần tái khám sau 1 tháng bệnh nhân than phiền bị ho khan thường xuyên. Bệnh nhân không bị viêm phế quản. Các nguyên nhân gây ho khác cũng được loại trừ. Một tuần sau khi ngưng ramipril bệnh nhân hết ho. Khi được cho dùng ramipril lại bệnh nhân lại ho khan như trước. Về điều trị nội khoa trong trường hợp này nên tiếp tục như thế nào ? VAI TRÒ BẢO VỆ TIM MẠCH CỦA LIỆU PHÁP ỨC CHẾ MEN CHUYỂN Lợi ích của liệu pháp ức chế men chuyển đối với người bệnh mạch vành ổn định đã được chứng minh bởi 2 nghiên cứu lớn là HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) và EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). HOPE là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm 1. Đối tượng tham gia là những người tuổi ≥ 55, có tiền sử bệnh mạch vành, đột quị, bệnh mạch máu ngoại vi hoặc đái tháo đường kèm ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch (tăng huyết áp, tăng cholesterol toàn phần, HDL thấp, hút thuốc hoặc albumin niệu vi lượng). Những người có suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái < 40% được loại khỏi nghiên cứu. Bệnh nhân được phân cho dùng thuốc ức chế men chuyển ramipril (liều tăng dần từ 2,5 mg đến 10 mg/ngày) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị và chết do nguyên nhân tim mạch. Tổng cộng có 9297 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 66, 26% là nữ, 80% có tiền sử bệnh mạch vành, 11% có tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, 43% có bệnh mạch máu ngoại vi, 47% có tăng huyết áp, 38% có đái tháo đường và 21% có albumin niệu vi lượng. Thời gian theo dõi trung bình là 5 năm. Kết quả HOPE cho thấy điều trị bằng ramipril giảm rất có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (mức giảm 22%, p < 0,001). EUROPA là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, thực hiện trên 13.655 người bệnh mạch vành ổn định không có suy tim 2. Bệnh nhân có tuổi trung bình 60, 15% là nữ, 65% có tiền sử nhồi máu cơ tim, 27% có tăng huyết áp và 12% có đái tháo đường. Bệnh nhân được phân cho dùng thuốc ức chế men chuyển perindopril (liều đích 8 mg/ngày) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và ngưng tim được cứu sống. Thời gian theo dõi trung bình là 4,2 năm. Kết quả EUROPA cho thấy điều trị bằng perindopril giảm 20% (p = 0,0003) các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính. Xuất phát từ kết quả của 2 nghiên cứu này, thuốc ức chế men chuyển hiện được xem là một trong những nhóm thuốc thiết yếu đối với người bệnh mạch vành 3,4. Để có ý niệm về lợi ích của một liệu pháp đối với một đối tượng bệnh nhân nào đó, các nhà nghiên cứu và thầy thuốc lâm sàng thường căn cứ vào số bệnh nhân cần điều trị trong 1 năm để ngăn ngừa một biến cố lâm sàng nặng. Trong trường hợp bệnh mạch vành ổn định, số bệnh nhân cần điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển trong 1 năm để ngừa một ca chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim là 200 (Con số tương ứng khi dùng aspirin là 175, khi dùng statin liều chuẩn là 120 và khi dùng clopidogrel trong năm đầu sau nhồi máu cơ tim là 200) 5. Vấn đề chính đối với thuốc ức chế men chuyển là tác dụng phụ ho. Theo y văn, tần suất ho liên quan với thuốc ức chế men chuyển ở trong khoảng từ 5 đến 35% 6,7. Ho liên quan với ức chế men chuyển có đặc điểm là ho khan thường kèm cảm giác ngứa họng, không phụ thuộc liều dùng của thuốc ức chế men chuyển và có thể xuất hiện vài giờ đến vài tháng sau khi bắt đầu uống thuốc 6. Cách để xác định ho có phải do ức chế men chuyển hay không là ngưng thuốc. Nếu ho thực sự liên quan với ức chế men chuyển thì bệnh nhân sẽ hết ho từ 1 đến 4 tuần sau khi ngưng thuốc (trong một số ít trường hợp ho có thể kéo dài đến 3 tháng sau) 6. Nếu bệnh nhân bị ho dai dẳng mỗi khi dùng ức chế men chuyển thì bắt buộc phải chuyển sang dùng một nhóm thuốc khác tùy theo chỉ định trong từng trường hợp cụ thể. NGHIÊN CỨU ONTARGET Ra đời vào đầu thập niên 1990, các thuốc chẹn thụ thể angiotensin cũng có tác dụng ức chế hệ renin-angiotensin nhưng lại không gây ho như thuốc ức chế men chuyển. Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc chẹn thụ thể angiotensin rất hữu hiệu trong điều trị tăng huyết áp, suy tim và rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim 8-10. Các nhà nghiên cứu muốn tìm hiểu ở người bệnh mạch vành ổn định: (1) liệu thuốc chẹn thụ thể angiotensin có hiệu quả ngừa tử vong và biến cố tim mạch ngang với thuốc ức chế men chuyển hay không, và (2) liệu phối hợp một thuốc chẹn thụ thể angiotensin với một thuốc ức chế men chuyển có hiệu quả ngừa tử vong và biến cố tim mạch cao hơn ức chế men chuyển đơn trị hay không. Đó là cơ sở để thực hiện nghiên cứu ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) 11. ONTARGET là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (có 733 trung tâm thuộc 40 quốc gia, gồm 9 nước châu Á, tham gia). Đối tượng nghiên cứu là những người tuổi ≥ 55 kèm: (1) bệnh mạch vành (tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc đau thắt ngực không ổn định với bằng chứng tổn thương nhiều động mạch vành, đã từng can thiệp qua da trên nhiều động mạch vành, đã từng mổ bắc cầu nhiều động mạch vành), hoặc (2) bệnh động mạch ngoại vi (đã từng nong hoặc mổ bắc cầu động mạch chi, đã từng bị đoạn chi, bị khập khiễng cách hồi với chỉ số cẳng chân:cánh tay d" 0,8 ở ít nhất một bên, hẹp > 50% động mạch ngoại vi trên phim chụp cản quang hoặc khi khảo sát bằng phương tiện không xâm nhập), hoặc (3) bệnh mạch máu não (tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua > 7 ngày và < 1 năm), hoặc (4) đái tháo đường kèm tổn thương cơ quan đích (bệnh võng mạc, phì đại thất trái, albumin niệu lượng lớn hoặc vi lượng). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 3 nhóm: ramipril (liều đích 10 mg/ngày), telmisartan (80 mg/ngày) và ramipril + telmisartan. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị và nhập viện vì suy tim. Có tổng cộng 25.620 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Đặc điểm của bệnh nhân được nêu trên bảng 1. Điều trị nền của bệnh nhân khá tốt, tỉ lệ dùng thuốc nhóm statin là 62%, thuốc kháng tiểu cầu là 81% và thuốc chẹn bêta là 56%. Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân tham gia ONTARGET. Đặc điểm Telmisartan (n = 8542) Ramipril (n = 8576) Telmisartan + ramipril (n = 8502) Tuổi trung bình (năm) 66,4 66,4 66,5 Giới nữ (%) 26,3 27,2 26,5 Bệnh mạch vành (%) 74,5 74,4 74,7 Nhồi máu cơ tim (%) 49,3 48,3 49,3 Đột quị / cơn thiếu máu não thoáng qua (%) 20,6 21,0 20,9 Bệnh động mạch ngoại vi 13,6 13,2 13,8 Đái tháo đường (%) 38,0 36,7 37,9 Tăng huyết áp (%) 68,6 69,0 68,5 Sau thời gian theo dõi trung vị là 56 tháng, các nhà nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính là 16,5% ở nhóm ramipril, 16,7% ở nhóm telmisartan và 16,3% ở nhóm ramipril + telmisartan (khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa 3 nhóm). Trên hình 1 là tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 3 nhóm. Nhìn vào hình này có thể thấy 3 đường biểu diễn chồng lên nhau trong suốt thời gian theo dõi. Ngoài ra, trong kết quả nghiên cứu ONTARGET còn có 2 điểm đáng lưu ý. Điểm thứ nhất là tỉ lệ ngưng thuốc ở nhóm telmisartan thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm ramipril (23,0% so với 24,5%, p = 0,02). Hình 2 biểu diễn tần suất dồn bỏ thuốc theo thời gian ở 2 nhóm ramipril và telmisartan. Điểm đáng lưu ý thứ hai là tần suất các tác dụng phụ ở nhóm phối hợp ramipril + telmisartan cao hơn có ý nghĩa so với nhóm ramipril đơn trị: tỉ lệ tụt huyết áp là 4,8% ở nhóm phối hợp và 1,7% ở nhóm ramipril đơn trị (p < 0,001), tỉ lệ ngất là 0,3% ở nhóm phối hợp và 0,2% ở nhóm ramipril đơn trị (p = 0,03), tỉ lệ rối loạn chức năng thận là 13,5% ở nhóm phối hợp và 10,2% ở nhóm ramipril đơn trị (p < 0,001). Từ kết quả ONTARGET có thể rút ra được 2 kết luận quan trọng. Kết luận thứ nhất là telmisartan có hiệu quả ngừa tử vong và biến cố tim mạch ngang với ramipril và có tỉ lệ tuân trị cao hơn ramipril. Kết luận thứ hai là phối hợp telmisartan với ramipril không những không tăng hiệu quả ngừa tử vong và biến cố tim mạch mà còn gây tác dụng phụ nhiều hơn ramipril đơn trị. Hình 1: Tần suất dồn chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc nhập viện vì suy tim của 3 nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu ONTARGET. Hình 2: Tần suất dồn bỏ thuốc ở nhóm telmisartan (đường dưới) và nhóm ramipril (đường trên) trong nghiên cứu ONTARGET. TẦM QUAN TRỌNG CỦA TUÂN TRỊ Tuân trị có ý nghĩa cực kỳ quan trọng khi điều trị những người mắc các bệnh mạn tính. Nhiều nghiên cứu với thời gian theo dõi dài đã chứng minh những người bệnh không tuân trị có dự hậu xấu hơn so với những người bệnh tuân trị 12,13. Các thử nghiệm lâm sàng như ONTARGET thường chỉ có thời gian theo dõi từ 4 đến 6 năm nên không làm rõ được ảnh hưởng của tuân trị đối với dự hậu. Vì lý do đó, Barrios và cộng sự cho rằng khi diễn giải kết quả của một thử nghiệm lâm sàng, nên gộp chung các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính với các trường hợp bỏ thuốc 14. Nhóm tác giả này đã áp dụng cách diễn giải này vào nghiên cứu ONTARGET và ghi nhận như sau: Nếu so sánh kết quả ở 2 nhóm telmisartan và ramipril dựa vào tiêu chí đánh giá chính, nguy cơ tương đối của nhóm telmisartan tương đương nhóm ramipril (1,00 với khoảng tin cậy 95% từ 0,92 đến 1,09), tuy nhiên nếu so sánh kết quả dựa vào tiêu chí đánh giá chính + bỏ thuốc, nguy cơ tương đối của nhóm telmisartan thấp hơn so với nhóm ramipril (0,95 với khoảng tin cậy 95% từ 0,89 đến 1,00) 14. Lập luận của Barrios và cộng sự khá thú vị và hợp lý, đáng được các thầy thuốc thực hành quan tâm khi chọn lựa điều trị nhằm cải thiện dự hậu dài hạn của người bệnh mạch vành mạn ổn định. GIẢI QUYẾT TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG Bệnh nhân trong trường hợp lâm sàng này bị ho dai dẳng mỗi khi dùng thuốc ức chế men chuyển nên việc ngưng thuốc là bắt buộc. Bệnh nhân có nguy cơ cao, do đó việc không được bảo vệ bằng thuốc ức chế men chuyển là một thiệt thòi đáng kể. Dựa vào kết quả của nghiên cứu ONTARGET, các thành viên của Ban cố vấn về thuốc tim mạch và thận (Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee) thuộc Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration) đã chấp thuận telmisartan như là thuốc đầu tiên và duy nhất thuộc nhóm chẹn thụ thể angiotensin được chỉ định cho người có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường nguy cơ cao nhằm ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng 15. Như vậy, ở bệnh nhân này song song với việc tiếp tục các thuốc metoprolol CR/XL, aspirin và atorvastatin, nên dùng thêm telmisartan (liều đích 80 mg/ngày). Xét nghiệm máu cho thấy có tình trạng tăng đường huyết lúc đói (116 mg/dl ở lần đầu và 117 mg/dl ở lần sau), do đó bệnh nhân cần được hướng dẫn chế độ dinh dưỡng thích hợp và khuyến khích vận động thể lực ít nhất 30 phút mỗi ngày (hình thức vận động đơn giản nhất là đi bộ nhanh). Cần kiểm tra định kỳ đường huyết lúc đói của bệnh nhân và xem xét thực hiện thêm nghiệm pháp dung nạp glucose. Một điều tối quan trọng nữa là phải yêu cầu bệnh nhân bằng mọi giá bỏ hẳn thuốc lá.