Điều trị nội tiết trong ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn trễ

ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT GIAI ĐOẠN TRỄ ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT GIAI ĐOẠN TRỄ Hiện tại điều trị ung thư tuyến tiền liệt đang là vấn đề nổi bật trong giới chuyên môn cũng như trong công chúng. Ung thư tuyến tiền liệt hiếm khi được chẩn đoán trước tuổi 50 và tần suất bệnh cao nhất ở lứa tuổi từ 60 đến 80(0). Trong dân số, tỷ lệ người cao tuổi đang tăng dần nên số lượng nam giới có nguy cơ bị ung thư tuyến tiền liệt cũng tăng theo. Tại Việt Nam phần lớn bệnh ung thư tuyến tiền liệt được phát hiện ở giai đoạn trễ không còn chỉ định phẫu thuật triệt để. Xạ trị, một công cụ sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt tại các nước tiên tiến, vẫn chưa thể áp dụng có hiệu quả trong nước. Vì vậy, điều trị nội tiết trong ung thư tuyến tiền liệt hầu như vẫn là phương tiện duy nhất ở nước ta. Nhắc lại hoạt động của trục hạ đồi tuyến yên và chuyển hoá của testosterone trong tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt là một cơ quan nhạy cảm với nội tiết tố sinh dục nam. Kích thước và chức năng bài tiết của nó phụ thuộc vào testosterone. LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) và CRF (corticotropin releasing factor) được sản xuất ở hạ đồi sẽ tác động lên tuyến yên để tiết ra LH (luteinizing hormone) và ACTH (adreno-corticotropin hormone) LH điều khiển tế bào Leydig của tinh hoàn tạo ra 95% lượng testosterone trong cơ thể, nồng độ testosterone trong huyết tương người trưởng thành khoảng 11 - 33 nmol/l. Ở tuổi 70, nồng độ testoterone trung bình khoảng 18 nmol/l. 98% lượng testosterone lưu hành trong huyết thanh gắn kết với các proteins huyết tương, chủ yếu là Albumin (40% lượng testosterone lưu hành) và globulin gắn kết hormone giới tính SHBG (sex hormone binding globulin): (55% lượng testosterone lưu hành). Chỉ 2% lượng testosterone ở dạng tự do và chính lượng testosterone này quyết định hoạt động của các tế bào nhạy với androgen, trong đó có tế bào của tuyến tiền liệt. Testosterone tự do khuếch tán vào tế bào, dưới tác động của NADP cùng với men 5 a reductase, sẽ biến đổi thành nhiều chất chuyển hoá bao gồm: 5a-androstane-3a, 17b-diol-3a-diol, 5a-androstane-b, 17b-diol-3-bdiol, androstenedione, 5a-androstenedione, androsterone và 5a-androstane-17b- ol-3-one (dihydrotestosterone - DHT). Trong các chất chuyển hoá kể trên, DHT là chất hoạt động nhất, quyết định sự phát triển và chức năng của tuyến tiền liệt. Mỗi ngày tinh hoàn sản xuất 7000mg testosterone nhưng chỉ 500 mg testosterone được chuyển đổi thành DHT ở tuyến tiền liệt và các mô ngoại biên như túi tinh, tuyến bã. Tại tuyến tiền liệt, quá trình này xảy ra chủ yếu trong các tế bào của mô đệm (stroma). Sau đó DHT được chuyên chở đến các tế bào biểu mô tuyến. Men 5a-reductase (một phức hợp gồm 5 men: a-reductase, 3a-reductase, 3b-reductase, 3a-hydroxysteroid dehydrogenase, 3b-hydroxysteroid dehydrogenase) có hai isoenzyme: type 1 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 5, type 2 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 2. Isoenzyme type 2 là men hoạt động chủ yếu trong tuyến tiền liệt(36). DHT là một androgen có hoạt tính nội tiết nam mạnh hơn testosterone từ 5- 10 lần. Nồng độ DHT trong huyết thanh nhỏ hơn nồng độ testosterone lưu hành trong máu khoảng 10 lần, nhưng trong tuyến tiền liệt thì lại cao hơn năm lần. Trong tế bào của tuyến tiền liệt, DHT gắn kết với các thụ thể đặc hiệu của androgen, hoạt hoá các thụ thể này để điều tiết hoạt động của ADN và ARN. Điểm lại các mốc thời gian quan trọng trong lịch sử điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt Điều trị nội tiết trong ung thư tuyến tiền liệt có bề dày lịch sử trên 50 năm. Năm 1941, Huggins và Hodges lần đầu tiên công bố giá trị của cắt tinh hoàn và estrogen trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn. Trong suốt gần 30 năm kế tiếp sau khám phá lich sử này, cắt tinh hoàn và estrogen được xem như những cách điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn. Năm 1971, Schally phân lập được chất đồng vận LHRH và ứng dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt khiến cho vai trò của cắt tinh hoàn và estrogen lu mờ dần(42). Năm 1983, Trachtenberg ghi nhận hiện tượng “bùng phát” của ung thư tuyến tiền liệt khi điều trị với chất đồng vận LHRH, có khả năng gây chèn ép tủy hoặc bí tiểu cấp tính(43). Các chất kháng androgen như cyproterone acetate, flutamide và bicalutamide cũng được áp dụng dưới dạng đơn liệu pháp (monotherapy) để điều trị ung thư tuyến tiệt liệt trong những năm 1980 nhưng hiệu quả vẫn không bằng sử dụng Diethylstibestrone hoặc chất đồng vận LHRH. Năm 1982 Labrie là tác giả đầu tiên đề nghị kết hợp loại bỏ tinh hoàn (bằng nội khoa hoặc ngoại khoa) với một chất kháng androgen không steroid để điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Phương thức điều trị này hiện vẫn còn gây tranh cãi khá nhiều về tính hiệu quả của nó. Cuối cùng, vào năm 1995, Goldenberg đưa ra khái niệm điều trị nội tiết từng đợt để giảm thiểu cho bệnh nhân các tác dụng phụ cũng như phí tổn của điều trị nhưng vẫn chưa được chấp nhận rộng rãi(0). Cắt hai tinh hoàn: một phương tiện đơn giản và hiệu quả Cắt hai tinh hoàn đã được sử dụng trong niệu khoa từ cuối thế kỷ 19 để điều trị phì đại tuyến tiền liệt. 1895 William White nhận xét thấy sau khi cắt hai tinh hoàn kích thước tuyến tiền liệt nhỏ đi trong 87% trường hợp và triệu chứng tiểu khó cải thiện ở 50% bệnh nhân(0). Đến 1941, Huggins là người đầu tiên áp dụng phẫu thuật này trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Vì 90-95% lượng testosterone được tổng hợp và sản xuất ở tinh hoàn nên cắt hai tinh hoàn được xem như một phương pháp điều trị nội tiết hợp lý, hiệu quả và đơn giản. Ngoài ra, cắt hai tinh hoàn vẫn được xem là “tiêu chuẩn vàng” mỗi khi cần so sánh đối chiếu với các phương thức điều trị nội tiết khác(0). Thời gian để testosterone trong máu giảm xuống còn dưới 2 nmol/l (50 ng/dl) - “mức testosterone của loại bỏ tinh hoàn” - khoảng 3 đến 12 giờ (trung bình là 8,6 giờ) nên cắt hai tinh hoàn rất hiệu quả trong những trường hợp bí tiểu cấp, thận ứ nước hai bên do tắc nghẽn và nhất là khi ung thư di căn đe dọa chèn ép tủy(28). Sau cắt hai tinh hoàn, các triệu chứng chủ quan và khách quan cải thiện ở 73% bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn trễ làm tăng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Triệu chứng đau do di căn xương cũng mất đi ở 80-90% bệnh nhân và kích thước của khối u ác tính trong tiền liệt tuyến giảm đi nhanh chóng trong 4 đến 6 tuần. Theo một số nghiên cứu, sau cắt hai tinh hoàn tỷ lệ bệnh thoái lui khoảng 20% - 57%, thời gian trung bình ung thư tiến triển trở lại khoảng 7,7 đến 18,5 tháng và thời gian sống trung bình của bệnh nhân khoảng 16 đến 35,5 tháng sau điều trị. Tỷ lệ sống 5 năm của bệnh nhân thay đổi từ 12% đến 53%. Nhưng chưa có nghiên cứu nào ghi nhận được cắt hai tinh hoàn có thể kéo dài thêm đời sống của bệnh nhân ung thư giai đoạn trễ. Các bất lợi của việc cắt hai tinh hoàn bao gồm mất cảm hứng tình dục, liệt dương, nóng bừng cơ thể (hot flush) (gặp ở 70% bệnh nhân) và rối loạn tâm lý(18). Một số tác giả ưa thích cắt hai tinh hoàn dưới bao (subcapsular) vì hiệu quả tương tự và có tính thẩm mỹ hơn cắt hai tinh hoàn toàn bộ(8). Estrogen: hiệu quả & tác dụng phu Những năm đầu thập niên 1940, một số tác giả đã đề cập đến khả năng ức chế sự phát triển ung thư tuyến tiền liệt của estrogen và dùng estrogen như một hình thức “loại bỏ tinh hoàn bằng nội khoa” cho những bệnh nhân không đồng ý điều trị ung thư tuyến tiền liệt bằng cắt hai tinh hoàn. Huggins giải thích việc estrogen có thể làm giảm lượng acid phosphatase ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt là do “tác động trực tiếp trên biểu mô tuyến của tuyến tiền liệt, bất hoạt các androgens, ức chế các chất hướng sinh dục của tuyến yên và ức chế các tế bào kẽ của tinh hoàn”. Ngày nay cơ chế hoạt động của estrogen đã được làm rõ. Estrogen tác động phản hồi (feedback) lên tuyến yên, gây ức chế sự bài tiết các chất nội tiết hướng sinh dục (gonadotropins) từ đó làm giảm lượng testosterone do tế bào Leydig của tinh hoàn tạo ra. Tuy nhiên nó không khống chế được 5% lượng testosterone có nguồn gốc từ thượng thận(27). Một số cơ chế phụ khác của estrogen như khả năng tác động trực tiếp lên tế bào Leydig và gây độc cho tế bào ung thư ở tuyến tiền liệt được nêu ra nhưng chưa được chứng minh rõ ràng(27). Theo Lin BJT với liều 3mg diethylstilbestrol/ngày, thời gian đạt được “mức testosterone của loại bỏ tinh hoàn” thay đổi từ 21 đến 60 ngày (trung bình là 38,3 ngày) chậm hơn 107 lần so với cắt hai tinh hoàn. Sau khi sử dụng diethylstilbestrol trên 3 năm thì có thể ngưng thuốc hoàn toàn mà không hề làm tăng lượng testosterone trong máu. Điều này chứng tỏ nếu dùng estrogen lâu dài sẽ hủy hoại vĩnh viễn khả năng sản xuất testosteron của tế bào Leydig. Khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt đã di căn xương bằng estrogen, tỷ lệ sống của bệnh nhân ở thời điểm 1 năm là 78% và ở thời điểm 5 năm là 20-30%. So với cắt hai tinh hoàn, tỷ lệ sống của bệnh nhân sử dụng estrogen ở thời điểm 5 năm hoàn toàn không khác biệt về mặt thống kê. Năm 1967, công trình VACURG (thử nghiệm trên 2052 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt, khuyến cáo không nên sử dụng liều diethylstilbestrol 5mg/ngày vì có rất nhiều tác dụng phụ nguy hiểm trên hệ tim mạch. Đến năm 1970, công trình VACURG (kết luận liều diethylstilbestrol 1mg/ngày ít có tác dụng phụ hơn mà vẫn đạt hiệu quả như liều 5mg/ngày. Năm 1988, Byar và Corle cập nhật và tổng kết lại số liệu của các công trình VACURG cũng đưa ra nhận xét tương tự, nhưng nhấn mạnh thêm rằng liều diethylstilbestrol 1mg/ngày vẫn có nguy cơ bị những tác dụng phụ nguy hiểm như suy tim sung huyết, huyết khối tĩnh mạch sâu, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não... Năm 1995, tổng kết cuối cùng của công trình EORTC 30805 vẫn đưa ra kết luận tương tự về liều diethylstilbestrol 1mg/ngày. Cơ chế của những tác dụng phụ này là do sau khi uống estrogen, nồng độ estrogen tăng cao trong tĩnh mạch cửa, từ đó sẽ ảnh hưởng lên những protein huyết tương do gan sản xuất làm giảm antithrombin III, tăng yếu tố đông máu VII và X. Ngoài ra estrogen còn thay đổi chức năng tiểu cầu và thành phần của các chất lipid trong huyết thanh. Một số tác giả cho rằng với liều 3mg diethylstilbestrol/ngày mới có thể đạt được “mức testosterone của loại bỏ tinh hoàn”, còn liều diethylstilbestrol 1mg/ngày không thể hạ thấp testosterone trong máu xuống dưới 50ng/dl được. Vì vậy, tác giả Beck đề nghị nên khởi đầu điều trị với liều diethylstilbestrol 1mg/ngày và nếu thấy dấu hiệu bệnh tiến triển thêm thì phải kiểm tra lại lượng testosterone trong máu để điều chỉnh tăng liều estrogen. Hiện nay liều diethylstilbestrol 1mg x 3 lần/ngày được xem như liều lượng tiêu chuẩn trong các nghiên cứu điều trị ung thư tuyến tiền liệt có sử dụng diethylstilbestrone(27). Gần đây một số thử nghiệm điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn trễ bằng estrogen đường tiêm chích (polyestradiol phosphate tiêm bắp hoặc diethylstilbestrol diphosphate tiêm tĩnh mạch) thấy rằng hiệu quả không khác estrogen uống nhưng tác dụng phụ trên hệ tim mạch giảm đi rất nhiều do estrogen không gây ra những tác động lên các yếu tố đông máu do gan san xuất(23). Đây là một hướng đi mới đầy hứa hẹn của loại nội tiết tố này trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Ức chế androgen kết hợp: một vấn đề còn nhiều tranh cãi Năm 1945, Huggins và Scott nhận thấy vai trò của androgen tạo ra từ tuyến thượng thận nên đã tiến hành cắt tuyến thượng thận hai bên cho bốn bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt thất bại với điều trị nội tiết. Mặc dù bệnh nhân có những đáp ứng ngoạn mục nhưng phẫu thuật này khá phức tạp và gây nhiều tai biến nên không được hoan nghênh. Một số tác giả thử nghiệm sử dụng các chất ức chế hoạt động của tuyến thượng thận như Cortisol liều cao hoặc Aminoglutethimide nhưng lại có nhiều tác dụng phụ độc hại. Năm 1977 Bracci lần đầu tiên kết hợp cắt hai tinh hoàn với một chất kháng androgen (Cyproterone acetate) để điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Nhưng chỉ đến 1982, khi Labrie và cộng sự công bố ưu điểm của việc sử dụng chất đồng vận LHRH cùng lúc với một chất ức chế androgen trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt và đưa ra thuật ngữ “ức chế androgen kết hợp” (combined androgen blockade), mới làm bùng phát hàng loạt công trình nghiên cứu để đánh giá phương thức điều trị mới này. Cho đến nay, có 2 giả thuyết giải thích việc ung thư tuyến tiền liệt tiến triển trở lại sau khi điều trị nội tiết đơn liệu pháp. Giả thuyết thứ nhất cho rằng phần lớn các tế bào ung thư của tuyến tiền liệt phụ thuộc vào androgen và cần một lượng lớn DHT để phát triển. Các tế bào này có thể ức chế được bằng loại bỏ hai tinh hoàn (nội khoa hoặc ngoại khoa). Nhưng còn một số tế bào ung thư khác nhạy với androgen, vẫn hoạt động được nhờ một lượng nhỏ androgen từ tuyến thượng thận. Đây chính là cơ sở cho Labrie đưa ra cách điều trị ức chế androgen kết hợp. Mô hình bướu Shionogi mô phỏng của ung thư tuyến tiền liệt cũng cho thấy các tế bào ung thư thật sự có nhiều mức độ đáp ứng khác nhau với androgen. Tuyến thượng thận sản xuất một lượng lớn các tiền chất chưa hoạt động của steroid như dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S: nồng độ trong huyết tương nam giới cao hơn nồng độ testosterone từ 100 đến 500 lần) và androstenedions (D4-dione). Các chất này sẽ chuyển đổi thành những androgen hoạt động trong các mô ngoại biên bao gồm cả tuyến tiền liệt. Sau khi cắt hai tinh hoàn, mặc dù nồng độ testosterone trong máu giảm đi 95% nhưng nồng độ huyết thanh của các chất chuyển hoá chủ yếu của androgen như 5a- androstane-3a, 17b-diol-3a.-diol, androsterone… chỉ giảm đi 50% -70%. Đáng chú ý nhất là nồng độ DHT trong tế bào tuyến tiền liệt vẫn còn khoảng 40% so với người không cắt hai tinh hoàn cùng lứa tuổi. Điều này cho thấy không cần vai trò của testosterone ở tinh hoàn, các tiền chất steroid của tuyến thượng thận vẫn tạo ra được DHT trong tế bào tuyến tiền liệt. Lượng DHT này đủ để kích thích sự phát triển của các tế bào ung thư nhạy với androgen. Một giả thuyết khác lại cho rằng các tế bào ung thư của tuyến tiền liệt gồm 2 dòng: 1 dòng nhạy với androgen và 1 dòng khác hoàn toàn đề kháng với androgen. Ellis và Isaacs đã chứng minh giả thuyết này trên mô hình bướu Dunning mô phỏng của ung thư tuyến tiền liệt và kết luận sự kết hợp ức chế androgen không hiệu quả hơn loại bỏ 2 tinh hoàn đơn thuần. Trong những báo cáo liên quan đến ức chế androgen kết hợp, chỉ có 3 nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên có nhóm chứng (bảng 1) và một phân tích meta (bảng 3) cho thấy hiệu quả rõ rệt của cách điểu trị này. Các công trình còn lại (bảng 2 và bảng 3) đều đưa ra một nhận định chung là kết hợp ức chế andogen trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn không mang lại hiệu quả đáng kể so với các hình thức loại bỏ hai tinh hoàn thuần tuý khác. Ngoài ra giữa các chất đồng vận LHRH (Leuprolide hoặc Goserelin acetate) và giữa các chất kháng androgen (Flutamide hoặc Bicalutamide) khi dùng trong kháng androgen kết hợp đều có hiệu quả ngang nhau (bảng 3 và bảng 4). Bảng 1. Các nghiên cứu cho thấy ức chế andogen kết hợp có sự khác biệt thống kê (p<0.05) về thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại và thời gian sống trung bình của bệnh nhân Tác gia Thiết kế nghiên cứu (nhóm nghiên cứu & nhóm chứng) Số bệnh nhân Thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại (tháng) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân (tháng) Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu (tháng) Crawford(11) Leuprolide + Flutamide Leuprolide + Placebo 603 16,5 13,9 35,6 28,3 Không nêu ra Janknegt(25) Cắt hai tinh hoàn + Nilutamide Căt hai tinh hoàn + placebo 423 20,8 14,7 37,1 29,8 35 Denis(0) Goserelin acetate + Flutamide Cắt hai tinh hoàn 327 20,7 13 34 27 86 Bảng 2. Các nghiên cứu cho thấy ức chế andogen kết hợp không có sự khác biệt thống kê (p>0.05) về thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại và thời gian sống trung bình của bệnh nhân Tác gia Thiết kế nghiên cứu (nhóm nghiên cứu & nhóm chứng) Số bệnh nhân Thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại (tháng) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân (tháng) Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu (tháng) Tyrell(0) Gorserelin acetate + Flutamide Gorserelin acetate 571 25 31,7 34,9 34,9 24 Fourcade(0) Gorserelin acetate + Flutamide Gorserelin acetate + 245 21 18 35 36 48 Tác gia Thiết kế nghiên cứu (nhóm nghiên cứu & nhóm chứng) Số bệnh nhân Thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại (tháng) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân (tháng) Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu (tháng) placebo Boccardo(0) Gorserelin acetate + Flutamide Gorserelin acetate 373 24 18 34 32 24 Iversen(24) Gorserelin acetate + Flutamide Cắt hai 262 16,5 16,8 22,7 27,6 57 Tác gia Thiết kế nghiên cứu (nhóm nghiên cứu & nhóm chứng) Số bệnh nhân Thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại (tháng) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân (tháng) Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu (tháng) tinh hoàn Eisenberg(0) Cắt hai tinh hoàn + Flutamide Cắt hai tinh hoàn 1376 20,4 28,6 33,5 29,9 50 Brisset(7) Cắt hai tinh hoàn + Nilutamide Cắt hai 127 13 13 22 24 Không nêu ra Tác gia Thiết kế nghiên cứu (nhóm nghiên cứu & nhóm chứng) Số bệnh nhân Thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại (tháng) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân (tháng) Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu (tháng) tinh hoàn + placebo Beland(5) Cắt hai tinh hoàn + Nilutamide Cắt hai tinh hoàn + placebo 194 12 12 24,3 18,9 18-48 De Voogt(0) Buserelin + Cyproterone 368 15 24 68 Tác gia Thiết kế nghiên cứu (nhóm nghiên cứu & nhóm chứng) Số bệnh nhân Thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại (tháng) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân (tháng) Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu (tháng) Acetate (CPA) Cắt hai tinh hoàn 15 24 Di Silverio(0) Goserelin acetate + CPA Goserelin acetate 328 12,4 12,7 Không khác biệt 58 Robinson(35) Cắt hai tinh hoàn + CPA 328 Không khác biệt Không khác biệt 48 Tác gia Thiết kế nghiên cứu (nhóm nghiên cứu & nhóm chứng) Số bệnh nhân Thời gian trung bình bệnh tiến triển trở lại (tháng) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân (tháng) Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu (tháng) Cắt hai tinh hoàn DES 1mg/ngày Bảng 3. Các phân tích meta tổng hợp số liệu của các nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng về hiệu quả của ức chế androgen kết hợp Tác gia Thiết kế của phân tích meta Kết luận Nhóm cộng tác các nghiên cứu ung Tổng hợp số liệu của 22 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh giữa loại bỏ hai tinh Tỷ lệ sống 5 năm sau điều trị là 26,2% ở nhóm ức chế androgen kết hợp so với 22,8% ở Tác gia Thiết kế của phân tích meta Kết luận thư tuyến tiền liệt(0) hoàn (nội khoa hoặc ngoại khoa) với ức chế androgen kết hợp (loại bỏ hai tinh hoàn + thuốc kháng androgen) trên tổng số 5710 bệnh nhân nhóm loại bỏ hai tinh hoàn (p>0.05) Kết quả điều trị của ức chế androgen kết hợp: giữa các hình thức loại bỏ tinh hoàn và giữa các thuốc kháng androgen không có sự khác biệt Caubet JF(8) Tổng hợp số liệu của 13 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh giữa loại bỏ hai tinh hoàn (nội khoa hoặc ngoại khoa) với ức chế androgen kết hợp (loại bỏ hai tinh hoàn + thuốc kháng androgen không steroid) trên tổng số 3439 bệnh nhân Ơặ nhóm sử dụng ức chế androgen kết hợp, tỷ lệ sống của bệnh nhân tăng hơn 22% và tỷ lệ bệnh tái phát sau điều trị ít hơn 26% so với nhóm loại bỏ hai tinh hoàn (p<0.001) Tác gia Thiết kế của phân tích meta Kết luận Bertagna C(0) Tổng hợp số liệu của 7 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh giữa cắt hai tinh hoàn với ức chế androgen kết hợp (cắt hai tinh hoàn + Nilutamide) trên tổng số 1056 bệnh nhân Ơặ nhóm ức chế androgen kết hợp, thời gian bênh tái phát chậm hơn 5,5 tháng (p=0.134) và thời gian sống trung bình của bệnh nhân kéo dài hơn 3,1 tháng (p=0,153) so với nhóm cắt hai tinh hoàn Bảng 4. Các nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm sử dụng kháng androgen kết hợp để so sánh hiệu quả giữa các chất đồng vận LHRH và giữa các chất kháng androgen với nhau Tác gia Thiết kế nghiên cứu Kết qua Sarosdy MF(37) Nghiên cứu ngẫu Tỷ lệ bệnh tiến triển trở lại Tác gia Thiết kế nghiên cứu Kết qua nhiên đa trung tâm giữa 2 nhóm: Goserelin + kháng androgen: 540 bệnh nhân (nhóm 1) Leuproline + kháng androgen: 273 bệnh nhân (nhóm 2) Thời gian theo dõi trung bình: 160 tuần là 71% ở nhóm 1 và 73% ở nhóm 2 (p=0.92) Tỷ lệ sống của bệnh nhân là 54% ở nhóm 1 và 57% ở nhóm 2 (p=0.34) Nhóm bệnh nhân dùng Leuprolide + Flutamide có kết quả kém nhất Tỷ lệ tiêu chảy cao nhất ở nhóm dùng Flutamide và tỷ lệ tiểu máu cao nhất ở nhóm dùng Bicalutamide Schellhammer(39) Nghiên cứu ngẫu Thời gian trung bình bệnh Tác gia Thiết kế nghiên cứu Kết qua nhiên đa trung tâm, mù đôi giữa 2 nhóm: Chất đồng vận LHRH + Flutamide: 409 bệnh nhân (nhóm 1) Chất đồng vận LHRH + Bicalutamide: 404 bệnh nhân (nhóm 2) Thời gian theo dõi trung bình: 160 tuần tiển triển trở lại ở nhóm 1 là 77 tuần, nhóm 2 là 97 tuần (p=0.41) Thời gian sống trung bình của bệnh nhân nhóm 1 là 148 tuần, nhóm 2 là 180 tuần (p=0.15) Tỷ lệ tiêu chảy ở nhóm 1 (26%) cao hơn ở nhóm 2 (12%) (p<0.001) Tỷ lệ tiểu máu ở nhóm 1 (6%) thấp hơn ở nhóm 2 (12%) (p=0.007) Chính vì còn nhiều bàn cãi về tính hiệu quả nên Debruyne FMJ khuyến cáo chỉ nên tiếp tục sử dụng kháng androgen kết hợp nếu thấy PSA giảm nhanh chóng về giới hạn bình thường trong vòng 3 đến 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị(14). Đơn liệu pháp với chất đồng vận LHRH hoặc chất kháng androgen? Chất đồng vận LHRH tổng hợp có hoạt tính sinh học mạnh hơn 100 lần so với LHRH tự nhiên trong cơ thể. Khi sử dụng lâu dài với liều cao, các thụ thể LHRH ở tuyến yên sẽ mất nhạy cảm với LHRH, làm giảm lượng LH và gây ức chế sản xuất testosterone của tế bào Leydig. Ngay sau khi sử dụng chất đồng vận LHRH, nồng độ testosterone trong máu sẽ tăng dần, đạt mức cao nhất trong vòng 24 đến 72 giờ rồi mới giảm xuống đến “mức testosterone của loại bỏ tinh hoàn” sau 2 đến 4 tuần(41). Tương ứng, trên lâm sàng sẽ có hiện tượng “bùng phát của ung thư” biểu hiện qua các triệu chứng đau xương, tắc nghẽn đường tiểu trên hoặc dưới và các triệu chứng thần kinh khu trú, đặc biệt dễ xảy ra trên những bệnh nhân có di căn cột sống(41). Tuy nhiên sự bùng phát của ung thư trên lâm sàng chỉ ghi nhận được ở 4% đến 33% bệnh nhân mà thôi. Do đó không nên sử dụng đơn liệu pháp với chất đồng vận LHRH cho những bệnh nhân đang có tình trạng bế tắc đường tiểu hoặc ung thư đã di căn đến cột sống. Tỷ lệ các tác dụng phụ khác của chất đồng vận LHRH tương đương như cắt hai tinh hoàn. Các chất kháng androgen cạnh tranh với testosterone và DHT làm cho những chất này không thể gắn kết vào các thụ thể androgen tại tế bào ung thư của tuyến tiền liệt. Ngoài ra, những chất kháng androgen không steroid còn ngăn chặn sự gắn kết này ở trục hạ đồi tuyến yên, từ đó chẹn luôn cơ chế phản hồi âm (negative feedback) của testosterone làm cho nồng độ LHRH, LH và testosterone trong máu tăng lên(30). Sau khi dùng Flutamide, nồng độ testosterone trong máu tăng dần lên 50-70% trong vòng 3 đến 6 tháng rồi trở về mức 20 nmol/L sau 12 tháng. Nồng độ estrogen trong máu cũng tăng gây nữ hoá tuyến vú (gynecomastia) ở 40-50% bệnh nhân(0). Bicalutamide, trái lại, không qua được hàng rào máu-não nên ít làm tăng lượng testosterone và LH(20). Các chất kháng androgen steroid vì có cấu trúc giống progesterone nên làm giảm sản xuất LH ở tuyến yên đồng thời cũng giảm cả nồng độ testosterone trong máu(2). Các chất này (điển hình là Cyproterone acetate) tuy có nhiều tác dụng phụ do hoạt tính progesterone như tăng trọng lượng cơ thể, giảm chức năng vỏ thượng thận, rối loạn chuyển hoá carbonhydrate, thuyên tắc mạch, nữ hoá tuyến vú, rối loạn cương (86%)...(2) nhưng lại ngăn được hiện tượng nóng bừng cơ thể(13). Tác dụng phụ thường gặp của các chất kháng androgen không steroid được nêu ra ở