Nghiên cứu ứng dụng phân loại visa trong chẩn đoán lâm sàng bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng – Răng Hàm Mặt 64 NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI VISA TRONG CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG BỆNH LÝ HỐC MẮT LIÊN QUAN TUYẾN GIÁP Hoàng Phương Chi*, Lê Minh Thông*, Nguyễn Ngọc Anh*** TÓM TẮT Mục đích: Khảo sát các tổn thương tại mắt trong bệnh nhãn giáp theo phân loại VISA. Đối tượng và phương pháp: Phân tích các đặc điểm dịch tễ, tình trạng nội tiết, biểu hiện lâm sàng theo phân loại VISA của 69 bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp từ tháng 6/2012 – 6/2013 tại bệnh viện Mắt TP. HCM. Kết quả: 69 bệnh nhân bao gồm 29 nam (42,02%), 40 nữ (57,98%) với độ tuổi trung bình 43 ± 10.4 tuổi, nhỏ nhất là 16 tuổi và lớn nhất là 63 tuổi. Tỷ lệ cường giáp 49,3%, bình giáp 36,2% và suy giáp là 14,5%. 91,5% bệnh nhân có nồng độ TRAb cao trên mức bình thường. Theo phân loại VISA, tỷ lệ bệnh nhân có đe dọa thị lực do chèn ép thị thần kinh là 5,8%; 4,34% trường hợp có giảm thị lực do tổn thương giác mạc. Tỷ lệ bệnh nhân nhãn giáp ở giai đoạn hoạt tính 44,8%; giới hạn vận nhãn 41,5% ; 55,1% trường hợp có song thị với mức độ khác nhau. Các thay đổi vẻ ngoài mắt như lồi mắt 75,3%; co trợn mi 69,6%, chảy nước mắt 57,8% và cảm giác dị vật 46,4%. Có mối liên quan giữa nồng độ TRAb với tình trạng hoạt tính và độ nặng của bệnh nhãn giáp Kết luận: Phân loại VISA có nhiều ưu điểm trong việc ghi nhận và theo dõi diễn tiến của bệnh, thuận lợi cho việc chẩn đoán và điều trị. Đo nồng độ kháng thể TRAb trong huyết tương nên được sử dụng trong việc chẩn đoán bệnh nhãn giáp vì có liên quan đến tình trạng hoạt tính và độ nặng của bệnh. Từ khoá: bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp, phân loại VISA ABSTRACT VISA CLASSIFICATION IN DIAGNOSIS OF GRAVES ORBITOPATHY Hoang Phuong Chi, Le Minh Thong, Nguyen Ngoc Anh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 1 - 2014: 64 - 69 Purpose: To evaluate the VISA classification for Graves orbitopathy (GO). Methods: 69 individuals consecutively referred to as GO were independently graded by us for the four disease parameters, using the VISA classification, based on the summary grades. All patients received clinical examination, serum TSH, FT3, FT4, TRAb test and a CT scan. Demographics, smoking status, thyroid hormonal status, thyroid autoantibody levels, and clinical presentations were assessed. Results: 69 patients including 29 males (42.02%), 40 females (57.98%) with the mean age of patients were 43 (SD 10.4) years, range 16 to 63 years. Thyroid dysfunction was confirmed by abnormal results of laboratory tests in 63.8% of patients. Optic nerve involvement occurs in 5.8% of patients; 4.34% of patients have corneal involvement. 44.8% of patients are in the active phase. Thyroid extraocular derangement presents in 41.5% and diplopia presents in 55.1% of patients. About appearance, there are 75.3% of patients have protopsis, 69.6% of patients have lid retraction. There is a correlation between an active and severe course of GO with TRAb levels. * Bộ môn Mắt, ĐHYD TP.HCM. *** Bộ môn Mắt, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch. Tác giả liên lạc: BS Hoàng Phương Chi ĐT: 0908369271 Email: [email protected] Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Mắt 65 Conclusions: The VISA classification is useful as a memory aide for the four common dysfunctions of GO and as a method of organizing and recording subjective and clinical measurements. TRAb measurements should be taken as a means for predicting the course of Graves' disease. Keywords: Grave’s orbitopathy, VISA classification. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nhãn giáp (BNG) là nguyên nhân phổ biến nhất gây lồi mắt ở người lớn và cần được nghĩ đến ở những bệnh nhân có nhìn đôi không rõ nguyên nhân, đau và rối loạn chức năng thần kinh thị. Quyết định điều trị BNG dựa trên 2 đặc điểm quan trọng: độ nặng và hoạt tính của bệnh. Trong nhiều thập kỷ vừa qua, có nhiều cách phân loại được đưa ra gồm: phân loại NOSPECS của Werner (1969) phân độ triệu chứng và dấu hiệu khác nhau kèm theo. Mặc dù phân loại này sử dụng những kí tự giúp dễ nhớ nhưng gây khó khăn trong việc lựa chọn phương pháp điều trị bệnh. Năm 1989, Mourits và cộng sự giới thiệu thang điểm hoạt tính lâm sàng để phân độ giai đoạn viêm của bệnh. Năm 2006, Peter J. Dolman và Jack Rootman đã phát triển một phân loại BNG mới gọi là phân loại VISA gồm 4 phần dựa vào 4 nhóm biểu hiện của bệnh: thị giác (vision), viêm (inflammation), lác (strabismus) và vẻ ngoài mắt (appearance)/ hở mí (exposure). Mỗi phần ghi nhận dữ liệu chủ quan và khách quan từ đó giúp đưa ra các chỉ định dùng các chẩn đoán hình phù hợp, từ đó đề xuất hướng điều trị cho từng nhóm biểu hiện thỏa đáng hơn so với các phân loại trước đây. Đây là hệ thống phân loại mới và chưa có nghiên cứu nào ở nước ta đề cập đến. Vì vậy, với những ưu điểm của phân loại này, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu ứng dụng phân loại VISA trong chẩn đoán lâm sàng bệnh nhãn giáp” nhằm khảo sát các tổn thương lâm sàng thường gặp tại mắt của bệnh nhãn giáp, phân tích các yếu tố liên quan đến độ nặng và hoạt tính của bệnh nhãn giáp, góp phần chuẩn hóa hồ sơ bệnh án hỗ trợ cho công tác chẩn đoán và điều trị bệnh nhãn giáp. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu quan sát tiến cứu mô tả cắt ngang. Đối tượng Các bệnh nhân đến khám và điều trị tại Bệnh viện Mắt Thành phố Hồ Chí Minh từ 6/2012 đến 6/2013; được chẩn đoán bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp. Quy trình nghiên cứu Tiếp nhận những bệnh nhân được chẩn đóan bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp từ phòng khám, hỏi bệnh sử, tiền sử, triệu chứng lâm sàng xác định chẩn đoán. Đánh giá biểu hiện ở mắt theo tiêu chuẩn VISA: thị giác (vision), viêm (inflammation), lé (strabismus) và vẻ ngoài mắt (appearance)/ hở mí (exposure).Đề nghị bệnh nhân chụp CT scan, xét nghiệm TSH, FT3, FT4, TRAb. KẾT QUẢ Từ tháng 6/2012 đến 6/2013, nghiên cứu gồm 69 bệnh nhân (138 mắt) được chẩn đoán bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp và điều trị tại bệnh viện Mắt TP. HCM. Đặc điểm dịch tễ Tuổi trung bình là 43 tuổi. Bệnh nhân nhỏ nhất đến khám là 16 tuổi và lớn nhất là 63 tuổi. Nhóm tuổi thường gặp là trên 40 tuổi (63,8%). Trong số BN, 40 người (57,98%) là nữ giới và 20 người (42,02%) là nam. 23,2% BN có thói quen hút thuốc, tất cả là nam giới. Thời gian mắc bệnh nhãn giáp trung bình 8,17 ± 10.94 tháng, ít nhất là nửa tháng và nhiều nhất là 48 tháng. BN nhãn giáp đa số biểu hiện ở 2 mắt (63,76%). 8,7% trường hợp có tiền sử gia đình có bệnh nhãn giáp. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng – Răng Hàm Mặt 66 Tình trạng nội tiết liên quan tuyến giáp Có 49,3% trường hợp cường giáp; 14,5% trường hợp có suy giáp và 36,2% trường hợp bình giáp. Trong nghiên cứu này, có 66,7% (46 ca) rối loạn tuyến giáp đã được điều trị nội khoa đơn thuần, và 11,6% (8 ca) điều trị nội khoa kết hợp cắt giáp và 21,4% (15 ca) chưa điều trị cần chuyển đến chuyên khoa nội tiết. Nồng độ TRAb trung bình 8,65 ± 9,02 U/l ; 91,5% bệnh nhân có nồng độ kháng thể cao hơn so với trị số bình thường. Đặc điểm lâm sàng theo phân loại VISA Thị lực BN có dấu hiệu thần kinh thị bị chèn ép, chiếm tỷ lệ 5,8%, có chỉ định điều trị giải áp hốc mắt. Trong nhiều nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhãn giáp có chèn ép TTK từ 3% - 5%(3),(4). Thị thần kinh bị chèn ép, nhất là ở đỉnh hốc mắt do sự phì đại các cơ vận nhãn(2), hoặc do phì đại mô mỡ. Áp lực này làm cản trở lưu thông động mạch mắt hoặc tăng kháng trở ở tĩnh mạch mắt trung tâm(10). Viêm Thang điểm viêm thay đổi từ 0 đến 7 điểm, trung bình là 3,12 ± 1,5 điểm; 44,8% bệnh nhân có thang điểm hoạt tính lâm sàng từ 4 điểm trở lên, nghĩa là trong 69 bệnh nhân nhãn giáp có 31 bệnh nhân đã có chỉ định điều trị với corticoid hoặc xạ trị. 0 5 10 15 20 25 30 0 1 2 3 4 5 6 7 8 5,8 8,7 14,5 26,1 27,5 14,5 1,4 1,4 0 Biểu đồ 1: Thang điểm hoạt tính lâm sàng trong mẫu nghiên cứu Lác 41,5% bệnh nhân có triệu chứng giới hạn vận nhãn, trong đó 27,5% bệnh nhân giới hạn vận nhãn 2 mắt; 14,5% bệnh nhân giới hạn vận nhãn ở 1 mắt. 55,1% bệnh nhân có biểu hiện song thị. Bảng 1: Đặc điểm song thị. Song thị (N = 69) Tần số Tỷ lệ % Không song thị 31 44,9 Song thị khi liếc 5 7,2 Song thị từng lúc 18 26,1 Song thị liên tục 7 10,2 Các dấu hiệu của lác bao gồm một quá trình tiến triển từ không song thị sang song thị khi liếc ngang hoặc dọc, song thị từng lúc khi nhìn thẳng và cuối cùng là song thị liên tục khi nhìn thẳng(6). Vẻ ngoài mắt Tỷ lệ co trợn mi trên chiếm đa số với 69,5%; co trợn mi dưới chỉ chiếm 14,5%. Co trợn mí chủ yếu ở mức độ trung bình từ 2 – 4 mm. Chảy nước mắt và cảm giác dị vật cũng chiếm tỷ lệ khá cao là 57,8% và 46,4%. Có 3 trường hợp bị tổn thương giác mạc cực dưới, trong đó 2 trường hợp do hở mi và 1 trường hợp do lộn mi vào trong gây quặm mí. Độ lồi mắt trung bình của mẫu là 17,93 ± 3.92 mm, tỷ lệ lồi mắt có phì đại cơ vận nhãn trên CT Scan là 56,9%. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Mắt 67 Bảng 2: Các đặc điểm lâm sàng về vẻ ngoài mắt. Đặc điểm Tần suất Tỷ lệ % Lồi mắt (17, 93 ± 3.92 mm) Không lồi 17 24,6 Lồi 1 mắt 27 39,1 Lồi 2 mắt 25 36,2 Co trợn mi trên Một mắt 26 37,6 Hai mắt 22 31,9 Chảy nước mắt 40 57,9 Cảm giác dị vật 32 46,4 Tổn thương giác mạc Một mắt 3 4,3 Hai mắt 0 0 Phân loại mức độ nặng theo NOSPECS Sử dụng phân loại độ nặng NOSPECS của Werner (1969)(17) cho thấy độ nặng trung bình của mẫu nghiên cứu là 3,48 ± 1,2. Bệnh nhân nhãn giáp thuộc độ 4 chiếm tỉ lệ cao nhất, chiếm 56,52%, kế đến là độ 2 chiếm tỷ lệ 15,94%, độ 3 chiếm 14,49%. Có 4 trường hợp (5,83%) thuộc độ 6, trong đó có 1 trường hợp vừa có phù gai cả 2 mắt vừa có tổn thương giác mạc cực dưới do hở mi. Bảng 3: Phân loại mức độ nặng theo NOSPECS. Độ Dấu hiệu Tần suất(%) 0 Không có dấu hiệu bệnh nhãn giáp 0 1 Chỉ có dấu hiệu ở mi mắt 5,78 2 Có liên quan đến mô mềm 15,9 3 Lồi mắt 14,5 4 Giới hạn cơ vận nhãn 56,5 5 Tổn thương giác giác mạc 2,9 6 Mất thị lực 5,8 Các yếu tố liên quan đến tình trạng hoạt tính và độ nặng của bệnh nhãn giáp Tuổi, giới, tuổi bệnh, tình trạng hút thuốc và điều trị RLCN tuyến giáp đều không có bằng chứng liên quan. Tuy nhiên, có mối tương quan có ý nghĩa thống kê tồn tại giữa nồng độ TRAb và tình trạng hoạt tính của bệnh nhãn giáp (p <0,01). Chưa tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa các yếu tố về tuổi, giới, hút thuốc, RLCN tuyến giáp, điều trị RLCN tuyến giáp, tuổi bệnh với độ nặng của bệnh nhãn giáp. Nồng độ TRAb tăng cao có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh trung bình – nặng so với bệnh nhẹ (p <0,01). Bảng 4: Mối liên quan giữa độ nặng và hoạt tính bệnh nhãn giáp Độ nặng Hoạt tính Nhẹ (N = 37) Trung bình-nặng (N=32) Không hoạt tính 27 (72,9) 11 (34,4) Hoạt tính 10 (27,1) 21 (65,6) Trong 37 bệnh nhân (53,6%) nhãn giáp nhẹ, có 10 bệnh nhân (27,1%) có biểu hiện hoạt tính. Trong 32 bệnh nhân (27,1%) nhãn giáp trung bình - nặng, có 21 bệnh nhân (65,6%) có biểu hiện hoạt tính. Tỷ lệ bệnh nhân nhãn giáp trung bình nặng có biểu hiện hoạt tính cao hơn so với so với nhóm bệnh nhẹ, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,01). BÀN LUẬN Về đặc điểm dịch tễ lâm sàng bệnh nhãn giáp theo VISA Nghiên cứu 69 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh HMLQTG cho thấy bệnh phổ biến ở nữ giới, độ tuổi trung bình của bệnh là trên 40 tuổi. Đa số bệnh nhân cường giáp và có nồng độ TRAb tăng trong huyết tương. 5.8% bệnh nhân có biểu hiện chèn ép thị thần kinh, cần điều trị khẩn cấp với giải áp hốc mắt. 44,8% trường hợp đang trong giai đoạn hoạt tính, có chỉ định điều trị với corticoid liều cao hoặc xạ trị hậu cầu. Nghiên cứu của Wiersinga (2000)(20) sử dụng corticosteroid hoặc xạ trị hậu cầu chỉ có hiệu quả trong giai đoạn hoạt tính. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh điều trị corticoid ở bệnh nhân nhãn giáp hoạt tính có thể làm giảm sưng nề mô mềm, giảm tình trạng chèn ép TTK và kích thước các cơ trực đến 65% với đường uống và 85% với đường tĩnh mạch. Tỷ lệ giới hạn vận nhãn 41,5% phù hợp với các nghiên cứu trước đây là từ 17% - 51% trường hợp(19,20). Các biểu hiện ảnh hưởng vẻ ngoài mắt chiếm tỷ lệ khá cao như lồi mắt: 75,3%, co trợn mi: 69,6%. Các biểu hiện này có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Nếu không có chèn ép TTK hoặc Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng – Răng Hàm Mặt 68 hiện diện tình trạng hoạt tính thì có chỉ định điều trị bảo tồn như phẫu thuật phục hồi. Về các yếu tố liên quan đến độ nặng và tình trạng hoạt tính của bệnh nhãn giáp Tuổi, giới, tuổi bệnh, tình trạng hút thuốc và điều trị RLCN tuyến giáp đều không có bằng chứng liên quan. Tuy nhiên, nồng độ TRAb tăng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với độ nặng và tình trạng hoạt tính của bệnh nhãn giáp. Điều này phù hợp với các nghiên cứu trước đây. Eckstein và cộng sự(9) theo dõi 159 bệnh nhân nhãn giáp trong vòng 12 – 24 tháng, ghi nhận nồng độ TRAb mỗi 3 tháng đã phát hiện nồng độ TRAb trong suốt quá trình theo dõi cao hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân bị nhãn giáp nặng so với những bệnh nhân bị nhãn giáp nhẹ Gerding và cộng sự(8), nghiên cứu trên những bệnh nhân bình giáp có bệnh lý HMLQTG trung bình nặng chưa điều trị đã tìm thấy mối liên quan chặt và trực tiếp giữa nồng độ TRAb và tình trạng hoạt tính (R= 0,54, p <0,01). Kết quả này cũng cũng phù hợp với nghiên cứu của Sun Young Jang và cộng sự năm 2013(12) cho thấy tồn tại mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa TRAb và thang điểm hoạt tính lâm sàng (R = 0,197). KẾT LUẬN Qua nghiên cứu chúng tôi rút ra một số kết luận sau: - Bệnh nhân nhãn giáp có tuổi trung bình là 43 tuổi, nữ giới chiếm tỉ lệ cao hơn nam giới. Bệnh nhân cường giáp chiếm đa số và biểu hiện chủ yếu ở cả 2 mắt. Nồng độ TRAb tăng ở 92,3% bệnh nhân. - 5,8% bệnh nhân bị đe dọa chèn ép thị thần kinh với biểu hiện giảm thị lực phù gai trên soi đáy mắt. 44,8% bệnh nhân đang ở giai đoạn hoạt tính có thang điểm hoạt tính lâm sàng từ 4 điểm trở lên. - Tỷ lệ giới hạn vận nhãn là 41,5%, 55.1% song thị với các mức độ khác nhau. Độ lồi mắt trung bình của mẫu là 17,93 ± 3,92 mm, tỷ lệ lồi mắt có phì đại cơ vận nhãn trên CT Scan là 56,9%. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa lồi mắt và phì đại cơ trên CT Scan (p = 0,03). Co trợn mi chiếm 84%, chảy nước mắt 68,1%, cảm giác dị vật và 46,4%. Có 3 trường hợp bị tổn hại giác mạc chiếm tỷ lệ 4,34%. - Sử dụng phân loại độ nặng NOSPECS của Werner (1969)(17) cho thấy độ nặng trung bình của mẫu nghiên cứu là 3,48 ± 1,2. Bệnh nhân nhãn giáp thuộc độ 4 chiếm tỉ lệ cao nhất, chiếm 56,52%. - Có mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ TRAb với tình trạng hoạt tính và độ nặng của bệnh nhãn giáp (p <0,01). Tỷ lệ bệnh nhân nhãn giáp trung bình nặng có biểu hiện hoạt tính cao hơn so với so với nhóm bệnh nhẹ (p < 0,01). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bahn RS, Heufelder AE. (1993), "Pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy". N Engl J Med; 329: 1468 – 1475. 2. Bahn R (2010). "Review Graves' ophthalmopathy". N Engl J Med; 362(8): 726 – 738. 3. Bartalena L (2004). "Graves' ophthalmopathy: state of the art and perspective". Endocrinal invest; 27(3): 295 – 301. 4. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C (2000). "Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives". Endocr Rev.; 21: 168 – 199. 5. Bartley G, Fatourechi V, Kadrmas E, et al (1996), "Clinical features of Graves’ ophthalmopathy in an incidence cohort", Am J Ophthalmol, 121: 284-290. 6. Dolman PJ, Rootman J (2006), "VISA Classification for Graves Orbitopathy", Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery, 22(5): 319–324. 7. Dutton JJ, Halk GB (2002), “Thyroid eye disease: Diagnosis and treatment”, Marcel Dekker. Inc, New York, 285 - 308. 8. Đinh Viết Nghĩa.(2008). “Ứng dụng các xét nghiệm tự kháng thể TRAb và anti-TPO trong các trường hợp bệnh mắt liên quan tuyến giáp khó chẩn đoán”. Hội nghị nhãn khoa toàn quốc 2008, TP Hồ Chí Minh. 9. Eckstein AK, Plicht M, Lax H, et al (2006), "Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves' ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease", J Clin Endocrinol Metab, 91: 3464-3470. 10. Fang ZJ, Zhang JY, He WM (2013), "CT features of exophthalmos in Chinese subjects with thyroid-associated ophthalmopathy", Int J Ophthalmol, 6(2): 146-149. 11. Gerding M, van der Meer J, Broenink M, et al (2000), "Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy", Clin Endocrinol (Oxf), 52: 267-271. 12. Hartmann K, Meyer-Schwickerath R (2000), "Measurement of venous outflow pressure in the central retinal vein to evaluate Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Mắt 69 intraorbital pressure in Graves’ ophthalmopathy: a preliminary report", Strabismus, 8: 187-193. 13. Jang SY, Dong Yeob Shin et al. (2013), "Correlation between TSH Receptor Antibody Assays and Clinical Manifestations of Graves' Orbitopathy", Yonsei Med J, 54(4): 1033-1039. 14. Jankauskiene J, Imbrasiene D (2006), "Investigations of ocular changes, extraocular muscle thickness, and eye movements in Graves' ophthalmopathy", Medicina (Kaunas), 42: 900 - 903. 15. Lee H, Roh HS (2010), "Assessment of Quality of Life and Depression in Korean Patients with Graves' Ophthalmopathy", Korean J Ophthalmol, 24(2): 65 - 72. 16. Lee JH, Lee SY, Yoon JS (2010), "Risk factors associated with the severity of thyroid-assosiated orbitopathy in Korean patients", Korean Journal of Ophthalmology, 24(5): 267 -273. 17. Ozgen A, Alp MN, Ariyurek M, et al (1999), "Quantitative CT of the orbit in Graves' disease", Br J Radiol, 72(860): 757-762. 18. Terwee C, Wakelkamp I, Tan S, et al (2002), "Long-term effects of Graves' ophthalmopathy on health-related quality of life", Eur J Endocrinol, 146(6): 751-757. 19. Werner S (1969), "Classification of the eye changes of Graves’ disease.", Am J Ophthalmol, 68: 646-648. 20. Wiersinga W, Prummel M (2000), "An evidence-based approach to treatment of Graves' ophthalmopathy", Endocrinol Metab Clin North Am, 29: 297-319. Ngày nhận bài báo:14/11/2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo:15/11/2013 Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014