Y khoa, dược - Các nhóm kháng sinh khác

Các nhóm kháng sinh khácAminosidMacrolidLincosamidTetracyclinCloramphenicolChương 18TS. Nguyễn Hải Nam, Bộ môn Hóa DượcTel. 9330531/ Email: [email protected]¸ng sinh aminoglycosidKh¸ng sinh aminoglycosidCÊu tróc chung: heterosid "Genin-O-Ose" GeninOOse(§­êng)GeninCyclitol(polyalcol vßng)1,3-Diaminocyclitol streptidindeoxy-2-streptaminstreptaminDÉn chÊt thÕ 4,6DÉn chÊt thÕ 4,5Deoxy-2 streptamin(1,3-dideoxy-1,3- diaminocyclitol)* §­êng 6 c¹nh:* §­êng 5 c¹nh:§­êng (Ose):Nguån gècMicromonospora (M.) vµ Streptomyces (S.)TÝnh chÊt lý hãa chungTh©n n­íc (do ®­êng)  tan/n­íc; d¹ng base tan/dung m«i h÷u c¬.BÒn ë pH gÇn trung tÝnh, thñy ph©n/m«I tr­êng acid lµm gi¶m ho¹t lùc.TÝnh base do nhãm amin  cho p/ø mµu víi TT alcaloid.T¹o muèi víi acid, muèi sulfat dÔ tan nhÊt.T¹o phøc mµu víi ninhydrin§Þnh l­îng2 chØ tiªuHo¹t lùc kh¸ng khuÈn: b»ng PP vi sinh hoÆc HPLCGiíi h¹n sulfat: b»ng PP Complexon, BaCl2 chuÈnPhæ t¸c dôngPhæ t¸c dông: Chñ yÕu trªn VK G (-); më réng sang VK G (+)Nh¹y c¶m ®Æc thï: + Streptomycin nh¹y c¶m Mycobacterium (lao, phong) + Aminosid thÕ 4,6 vµ 4,5 cña deoxy-2 streptamin t¸c dông trªn hÇu hÕt c¸c vi khuÈn g©y bÖnh thuéc c¶ hai Gram VK. + Paromomycin: T¸c dông/ amip vµ s¸n ruét (KST)HÊp thu: HÇu nh­ kh«ng hÊp thu ë ®­êng tiªu hãa.Th¶i trõ: 70-90% qua ®­êng n­íc tiÓu. §éc tÝnh – Nguyªn t¾c sö dông – Kh¸ng thuèc* §éc tÝnh: Hai t¸c dông bÊt lîi chñ yÕu cña KS aminosid: + H¹i d©y thÇn kinh thÝnh gi¸c; g©y ï tai, ®iÕc. + KÝnh øng èng thËn, nÕu nÆng g©y ho¹i tö. C¸c t¸c dông kh¸c: MÉn c¶m thuèc, gi¶m thÞ lùc...* Nguyªn t¾c sö dông kh¸ng sinh aminosid: + Dïng ®óng liÒu; Kh«ng dïng kÐo dµi (®ît 7-10 ngµy). + Phèi hîp víi c¸c thuèc cïng t¸c dông. + Theo dâi thÝnh lùc vµ l­îng n­íc tiÓu trong thêi gian tiªm KS aminosid.* Sù kh¸ng aminosid cña vi khuÈn + BÞ kh¸ng nhanh (cã thÓ ngay tõ ®ît ®iÒu trÞ ®Çu). + Kh¸ng chÐo gi÷a c¸c aminosid x¶y ra phæ biÕn.Streptomycin sulfatNguån gèc: Tõ Streptomyces griseus (1943)C«ng thøc:§Æc ®iÓm: - §­êng streptose cã 1 nhãm aldehyd (-CHO) - 3 trung t©m base: 2 guanin + 1 amin II:  2 ph©n tö streptomycin t¹o muèi víi 3 H2SO4.Streptomycin sulfat (tiÕp)TÝnh chÊt: Bét mµu tr¾ng, vÞ ®¾ng, hót Èm; RÊt tan/n­íc, d.d. kh«ng bÒn. Khã tan/dm h÷u c¬.Hãa tÝnh, ®Þnh tÝnh: 1. §un d.d. streptomycin/NaOH:  NH3 (guanin); D.d. + FeCl3  mµu tÝm ®á (Mantol): p/­ ®Æc hiÖu. 2. TT Fehling + Strep., (®un)   Cu2O (-CHO tÝnh khö). 3. S¾c ký líp máng; HPLC: TK: Hµm l­îng streptomycin B  3%.Streptomycin sulfat (tiÕp)§Þnh l­îng: + Ph­¬ng ph¸p vi sinh: Ho¹t lùc 720 UI/1mg chÊt thö. + Sulfat: 18,2-21,5% (complexon III, BaCl2 chuÈn)Phæ t¸c dông: VK gram (-); ®Æc hiÖu: TK lao ChØ ®Þnh: - Lao: INH + streptomycin + Rifampicin.LiÒu dïng: tiªm b¾p (IM) 0,5-1g/lÇn  2 lÇn/24h;. B/c: Lä bét 1g streptomycin sulfat, chØ pha khi dïng. - VËn dông ®iÒu trÞ nhiÔm VK gram (-) kh¸c.T¸c dông phô + nguyªn t¾c sö dông: chung cña aminosid.B¶o qu¶n: Tr¸nh Èm; To thÊp. Gentamicin sulfat(DÉn chÊt thÕ 4,6 cña deoxy-2 streptamin)Nguån gèc: Tõ Micromonospora purpurea vµ M. kh¸c. Hçn hîp c¸c gentamicin A, B, C1, C1a, C2, C2a, X; (kh¸c nhau R1...R6- xem b¶ng/tµi liÖu)C«ng thøc chung:D­îc dông: Muèi sulfat hçn hîp Gentamicin C1, C1a, C2, C2a. Gäi chung lµ Gentamicin sulfatC¸c thµnh phÇn/hçn hîp gentamicinGentamicinR1R2R3R4R5R6A-NH2-OH-OH-H-OH-HB-OH-OH-OH-H-NH2-CH3B1-OH-OH-OH-CH3-NH2-CH3C1-NH2-H-H-CH3-NHCH3-CH3C1a-NH2-H-H-H-NH2-CH3C2-NH2-H-H-CH3-NH2-CH3(*) C2a-NH2-H-H-CH3-NH2-CH3X-NH2-OH-OH-H-OH-CH3 Gentamicin sulfat (tiÕp)TÝnh chÊt: Bét k/t mµu tr¾ng. Tan/ n­íc; khã tan/dmhc []D20 = +107o ®Õn +121o (dung dÞch 10%/n­íc).§Þnh tÝnh: + Cho mµu tÝm víi ninhydrin (chung cña aminosid). + Cho ph¶n øng cña ion SO42- (phÇn acid sulfuric) + SKLM, so víi gentamicin sulfat chuÈn: 3 vÕt mµu.§Þnh l­îng: + P.p. vi sinh: Ho¹t lùc 590UI/1mg chÊt thö. + HPLC + SO42-: 32-35% (complexon III, qua BaCl2 chuÈn).Gentamicin sulfat (tiÕp)Phæ t¸c dông: HÇu hÕt VK Gram (-); nh¹y c¶m víi Ps. aeruginosa. VK G (+): n/c tô cÇu vµng. Kh«ng t/d trªn hÇu hÕt liªn cÇu; §éc tÝnh: D/c thÕ 4,6-deoxy-2: ®éc tÝnh thÊp, tiªm ®­îc.ChØ ®Þnh: + C¸c nhiÔm vi khuÈn G(-) toµn th©n; + Thay KS -lactam ®iÒu trÞ nhiÔm tô cÇu vµng, lËu cÇu.LD: NL, Tiªm IM: 0,4-0,8mg/kg/lÇn; 3 l/24h/ 7-10 ngµy.T¸c dông phô + Nguyªn t¾c SD: Chung cña aminosid.B¶o qu¶n: Tr¸nh Èm; To thÊp. Sisomicin(DÉn chÊt thÕ 4,6 cña deoxy-2 streptamin) Nguån gèc: Tõ Micromonospora inyoensisC«ng thøc: Kh¸c gentamicin C1a ë  (4', 5').Ho¹t tÝnh kh¸ng khuÈn: T­¬ng tù gentamicin¦u ®iÓm: + T¸c dông víi tô cÇu vµng, c¶ khi ®· kh¸ng methicillin. + Víi Ps. aeruginosa: Sisomicin > gentamicin 2-4 lÇn.Nh­îc ®iÓm: Nhanh bÞ vi khuÈn kh¸ng  Kh«ng ®­îc sö dông; chØ dïng lµm nguyªn liÖu b¸n tæng hîp Netilmicin.Netilmicin sulfat(D/c BTH tõ sisomicin)C«ng thøc:§iÒu chÕ: R-NH2 + CH3CHO  R-N=CH-CH3  R-NH-C2H5 Sisomicin Netilmicin baseNetilmicin sulfat (tiÕp)D¹ng dïng: Muèi sulfat (C21H41N5O7)2 . 5H2SO4. ptl : 1441,56TÝnh chÊt: Bét mµu tr¾ng; dÔ tan trong n­íc. []D20 = +88o ®Õn +96o (d.d. 30mg/ml)Ho¹t lùc: 1mg d¹ng sulfat  595g netilmicin base.T¸c dông: T­¬ng tù sisomicin; chËm bÞ VK kh¸ng.ChØ ®Þnh: Nh­ gentamicin; HiÖu lùc víi trùc khuÈn mñ xanh (Ps. Aeruginosa).LiÒu dïng: NL, tiªm IM 1,3-2,2mg/kg/8h; ®ît 7-10 ngµy.§éc tÝnh: Chung cña aminosid; møc nhÑ nªn tiªm ®­îc.B¶o qu¶n: Tr¸nh Èm; ®Ó chç m¸t. Thuèc cã h¹n dïng.Neomycin sulfat(DÉn chÊt thÕ 4,5 cña deoxy-2 streptamin) Nguån gèc: Tõ Streptomyces fradiae (1949).C«ng thøc: Neomycin A - Neomycin B R1 = H; R2= -CH2NH2 - Neomycin C R1 = -CH2NH2; R2= HChÕ phÈm dd: Muèi sulfat hçn hîp Neomycin A, B, C. Chñ yÕu neomycin BNeomycin sulfat (tiÕp)TÝnh chÊt: Bét mµu tr¾ng ngµ, vÞ ®¾ng; DÔ tan/n­íc; tan nhÑ/ethanol; kh«ng tan/ dung m«i hc.§Þnh tÝnh: + Cho mµu tÝm víi ninhydrin (chung cña aminosid). + SKLM: S¾c ®å cho 3 vÕt  neomycin chuÈn.§Þnh l­îng: - PP vi sinh: Ho¹t lùc 680 UI/1mg chÊt thö. - SO42-: 27-31% (complexon III, qua BaCl2 chuÈn)Phæ t¸c dông: + VK G(-); vi khuÈn G (+), trõ ®a sè liªn cÇu; + Kh«ng t¸c dông trªn TK mñ xanh.Neomycin sulfat (tiÕp)§éc tÝnh: Aminosid d/c thÕ 4,5-deoxy streptamin cã ®éc tÝnh cao. Kh«ng ®­îc tiªm.ChØ ®Þnh: Dïng ngoµi; uèng lµm s¹ch ruét. - Phèi hîp víi KS polypeptit, nystatin ®iÒu trÞ ®a nhiÔm da: Thuèc mì 3-5mg/g. - Uèng lµm s¹ch ruét tr­íc phÉu thuËt vïng bông: B¶o qu¶n: §Ó chç m¸t.Framycetin sulfat Lµ neomycin B, tõ Streptomyces decarisChØ ®Þnh, c¸ch dïng: T­¬ng tù neomycin sulfat.Spectinomycin Hydroclorid(D/c streptamin)Nguån gèc: Tõ Streptomyces spectabilisC«ng thøc: TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh mµu tr¾ng, kh«ng bÒn/KK, ¸nh s¸ng. DÔ tan trong n­íc; tan nhÑ trong mét sè dung m«i h/c.Phæ t¸c dông: + T­¬ng tù gentamycin nh­ng ho¹t lùc thÊp h¬n. + Nh¹y c¶m ®Æc biÖt: N. gonorrhoeae (lËu cÇu). (Kh«ng t¸c dông trªn xo¾n khuÈn giang mai). Thêi h¹n t¸c dông: 24h.Spectinomycin.HCl (tiÕp) ChØ ®Þnh: Chñ yÕu ®iÒu trÞ lËu (thay thÕ -lactam).LiÒu ®iÒu trÞ lËu: Tiªm b¾p s©u 2-4g/lÇn/24h. Lä bét pha tiªm 2g vµ 4g.§éc tÝnh: ThÊp, do cÊu tróc kh«ng hoµn toµn aminosid.*Sinh viªn tù ®äc: Amikacin sulfat, ParomomycinKS. TetracyclinKS. TetracyclinGåm c¸c chÊt kh¸ng sinh lµ d/c octahydronaphtacen: C¸c tetracyclin kh¸c nhau ë c¸c nhãm thÕ R (1...6)C«ng thøc chungOctahydronaphtacenMét sè k/s tetracyclinTªn KSR1R2R3R4R5R6Ph¸t hiÖnClotetracyclin(*)-Cl-CH3-OH-H-NH2-H1948Oxytetracyclin(*)-H-CH3-OH-OH-NH2-H1950Tetracyclin(*)-H-CH3-OH-H-NH2-H1953Demeclocyclin(*)-Cl-H-OH-H-NH2-H1957Demecyclin(*)-H-H-OH-H-NH2-H1957Doxycyclin-H-CH3-H-OH-NH2-H1958Methacyclin-H =CH2-OH-NH2-H1960Minocyclin-N(Me)2-H-H-H-NH2-H1964Sancyclin-H-H-H-H-NH2-H1960Amicyclin-H-H-H-H-NH2-NH2Terramycin X(*)-H-CH3-OH-OH-CH3-H1960Lymecyclin-H-CH3-OH-H-NHX-H1962Mepicyclin-H-CH3-OH-H-NHZ-H1959Rolicyclin-H-CH3-OH-H-NHY-H1958  Ph©n lo¹i c¸c tetracyclinTheo hiÖu qña t¸c dông: ThÕ hÖ I vµ II NX: ThÕ hÖ II ­u ®iÓm vÒ hiÖu lùc, d­îc ®éng häc h¬n thÕ hÖ IKh¸ng sinhHÊp thu ëruét (%)T1/2 (h)Kh¸ngacidLiÒu dïng24h* Tetracyclin thÕ hÖ ITetracyclin77-806-9-1-2gOxytetracyclin58-609-1-2gClotetracyclin25-305-6-Dïng ngoµi* Tetracyclin thÕ hÖ IIMethacyclin587-10+1,2-1,4gDoxycyclin90-9516-22+0,1-0,2gMinocyclin90-10012-20+0,2gDemeclocyclin10-17+0,6gPhæ t¸c dônga. RÊt nh¹y c¶m: (MIC 8 tuæi uèng 5-10mg/kg/12h. Ch÷a vÕt th­¬ng, trøng c¸, tra m¾t: kem 1-3%. CC§: TE 2 lÇn  gi¶m liÒu uèng/24h; BÒn trong acid.ChØ ®Þnh: TrÞ nhiÔm khuÈn da do vi khuÈn ch­a x¸c ®Þnh.LiÒu dïng: NL, uèng 50-100mg/12h.B¶o qu¶n: Tr¸nh ¸nh s¸ng.Minocyclin hydrocloridBTH tõ demecyclinTªn kh¸c: Minomycin, MinocinC«ng thøc:§iÒu chÕ: BTH tõ demecyclin (tõ S. aureofaciens)TÝnh chÊt: Nh­ t/c lý hãa chung; Tan ®­îc/ n­íc vµ ethanol; khã tan/ dung m«i h÷u c¬. Tan trong kiÒm (do l­ìng tÝnh).§Þnh tÝnh, ®Þnh l­îng: Chung nh­ tetracyclin. Ph©n biÖt c¸c tetracyclin = SKLM vµ p.p. vËt lý kh¸c.Minocyclin hydroclorid (tiÕp)T¸c dông: T¸c dông kÐo dµi cña demecyclin nh­ng hÊp thu hoµn toµn khi uèng.* §Æc ®iÓm t¸c dông so víi tetracyclin: + HiÖu lùc cao h¬n 2-4 lÇn. + VK khã kh¸ng minocyclin; kh«ng bÞ kh¸ng chÐo. + Thêi h¹n t¸c dông > h¬n 2 lÇn, liÒu 24h thÊp h¬n.ChØ ®Þnh: T­¬ng tù tetracyclin.LiÒu dïng: NL, uèng 100-200mg/12h.Chó ý: T¸c dông kh«ng mong muèn chung tetracyclin.B¶o qu¶n: Tr¸nh ¸nh s¸ng.Cloramphenicol vµ dÉn chÊtCloramphenicol vµ dÉn chÊtLÞch sö ph¸t hiÖn: n¨m 1947, hai nhãm nghiªn cøu Mü: N 1- Ph©n lËp tõ ®Êt ngo¹i « Caracas (Venezuela). N2 - Ph©n lËp tõ ®Êt vïng Illinois (Mü)§Æt tªn x¹ khuÈn sinh KS: Streptomyces venezueleae. - Tæng hîp toµn phÇn n¨m 1949; s¶n xuÊt b»ng tæng hîp ho¸ häc.CÊu tróc: (I) p-nitrobenzen (II) 2-aminopropandion-1,3 (III) dicloroacetylTªn KH: D(-) threo p-nitrophenyl-1 dicloacetamio-2 Propandion-1,3Cloramphenicol (tiÕp)Tæng hîp: vÝ dô qui tr×nh ®i tõ styren (xem HD II):Liªn quan cÊu tróc- t¸c dông1. Ph©n tö cloramphenicol cã 2C(*)  4 ®/f kh«ng gian: CÆp erythro CÆp threo Z = Cl2CH-CONH-C¸c tõ erythro-, threo- vËn dông tõ c¸ch gäi ®ång ph©n kh«ng gian cña ®­êng 4 Carbon:Cloramphenicol (tiÕp) 2. Thay ®æi nhãm thÕ  thay ®æi ho¹t tÝnh kh¸ng sinh: - Thay ®æi lµm gi¶m hoÆc mÊt ho¹t tÝnh: + Thay p-nitro b»ng m-, o-nitro; thay -NO2 b»ng CN, NH2, CONH2 + Thay phenyl b»ng nh©n kh¸c; thay ®æi ë m¹ch th¼ng. - Thay ®æi cßn gi÷ ho¹t tÝnh: + Thay -NO2 b»ng Me-SO2- (methylsulfonyl), t¸c dông gÇn nh­ cloramphenicol; gi¶m t¸c dông phô (Thiamphenicol). + Thay Z (dicloacetamid) b»ng -NHCOCF3 (trifluoro acetamido):  ho¹t tÝnh víi E. coli; ®éc tÝnh t¨ng. D-erythro L-erythro D-threo L-threoCloramphenicol (tiÕp)§Æc ®iÓm lý tÝnh:1. Gãc quay cùc riªng thay ®æi theo dung m«i: []D20 = + 19.5o (5%/ethanol); - 25o (5%/ethylacetat)2. HÊp thô UV: MAX = 276-278nm (H2O; H2SO4 0,1N...).3. §é tan: Khã tan/n­íc (2,5mg/ml); tan dÔ/ c¸c dung m«i h÷u c¬: methanol, ethanol, aceton, ethylacetatHãa tÝnh: (1). PhÈm mµu nit¬: [Ar-N+ N] Cl- PhÈm mµu nit¬ Muèi diazoni (T­¬ng tù ph¶n øng cña procain, sulfamid).Cloramphenicol (tiÕp)(Hãa tÝnh-tiÕp)(2). -CHCl2 Cl - : x¸c ®Þnh b»ng AgNO3(3). Ph©n t¸n cloramphenicol/NaOH, ®un nãng: Mµu ®á.(4). -CH2OH : T¹o ester víi c¸c acid carboxylic  C¸c chÕ phÈm dÉn chÊt d­îc dông.* C¸c ph­¬ng ph¸p ®Þnh l­îng: a. Quang phæ UV: §o ë MAX = 278nm (n­íc); b. §o nitrit: khö Ar-NO2  Ar-NH2 b»ng H (Zn/H+) Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl  [Ar-N+N] Cl- + NaCl + 2H2O §o ®iÖn thÕ cÆp ®iÖn cùc Pt-calomel. c. Ph­¬ng ph¸p kh¸c: Clo toµn phÇn; HPLC.Cloramphenicol (tiÕp) Phæ t¸c dông:+ Trªn vi khuÈn Gram (+): H·m khuÈn møc trung b×nh Streptococcus A, B Liªn cÇu A, B Streptococcus pneumoniae Liªn cÇu phæi Staphylococcus aureus Tô cÇu vµng Corynebacterium+ Trªn vi khuÈn Gram (-): HiÖu lùc cao Neisseria gonorrhoeae LËu cÇu Neisseria meningitidis Mµng n·o cÇu Salmonella Th­¬ng hµn Shigella Lþ trùc khuÈn Vibro cholera PhÈy khuÈn t¶ Yersinia pestis TK dÞch h¹ch Haemophyilus influenzae VK ­a m¸u+ Trªn c¸c vi khuÈn kh¸c: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae Cloramphenicol (tiÕp)- Chñ yÕu k×m h·m vi khuÈn;- DiÖt khuÈn: VK G (-): H. influenzae, N. meningitidis, Salmonella (th­¬ng hµn); Shigella...Chó ý: Trong ®iÒu trÞ th­¬ng hµn, b¾t ®Çu b»ng liÒu thÊp: LiÒu thÊp  liÒu trung b×nh  liÒu th«ng th­êng ®Ó tr¸nh vi khuÈn chÕt nhiÒu cïng lóc  l­îng néi ®éc tè cao, nguy hiÓm cho bÖnh nh©n.Sù kh¸ng cña vi khuÈn: Vi khuÈn cã thÓ kh¸ng cloramphenicol b»ng acyl hãa c¸c nhãm alcol ë m¹ch th¼ng lµm mÊt ho¹t tÝnh; tuy nhiªn x¶y ra chËm.Cloramphenicol (tiÕp)* HÊp thu: + Uèng: hÊp thu nhanh, toµn bé; + §­êng trùc trµng: KÐm hÊp thu.* Th¶i trõ : + §­êng niÖu: 80-90%; d¹ng glucuronid kh«ng ho¹t tÝnh. + §­êng mËt-ruét: ThÊp. + Qua ®­îc hµng rµo nhau thai; s÷a mÑ.* T1/2: + Ng­êi lín: Max 3h30'; + TrÎ em: 1-2 ngµy tuæi > 24h 10-16 ngµy tuæi 10h 1 th¸ng-11 tuæi 5-6hCloramphenicol d­îc dôngC«ng thøc: C11H12ClN2O5 ptl : 323,10TÝnh chÊt: + Bét kÕt tinh mµu t¾ng ngµ, cã thÓ ¸nh vµng, vÞ rÊt ®¾ng. + Khã tan trong n­íc; tan trong ethanol, ethylacetat + Gãc quay cùc riªng: []D20 = +18,5 ®Õn +21,5o (Et-OH).§Þnh tÝnh, ®Þnh l­îng: Xem phÇn chungChØ ®Þnh: Dïng kÐo dµi g©y suy tñy  h¹n chÕ sö dông: + NhiÔm khuÈn ®­êng tiªu hãa: T¶, lþ TK, th­¬ng hµn. + Viªm mµng n·o: §¹t nång ®é cao /dÞch n·o tuû.Cloramphenicol d­îc dông (tiÕp)LiÒu dïng: Ng­êi lín, uèng: 0,25-0,5g/lÇn x 2 lÇn/24h. TrÎ em 90% eryth. A). HL: 830 UI/mg.Erythromycin (tiÕp)TÝnh chÊt: + Bét mµu tr¾ng, vÞ rÊt ®¾ng; kh«ng bÒn ë pH  4,0 + Khã tan trong n­íc (d¹ng base); + T¹o muèi víi acid (do -N(CH3)2 ®­êng desosamin) + T¹o ester víi acid (bÐo) ë -OH ®­êng desosamin Eryth. lactobionat (muèi) Eryth. glucoheptonat (muèi) Eryth. ethylsuccinat natri (ester) Eryth. stearat (ester) Eryth. propionat (ester) Eryth. estolat (muèi/ester)Tan/n­ícKh«ng ®¾ngErythromycin (tiÕp)§Þnh tÝnh: + T¹o mµu xanh tÝm víi HCl ®Æc. + S¾c ký líp máng: cho 3 thµnh phÇn A, B, C.§Þnh l­îng: HPLC hoÆc PP vi sinhChØ ®Þnh: + NhiÔm c¸c VK nh¹y c¶m ë néi t¹ng, g©n, phæi, da + §Ò phßng t¸i ph¸t thÊp khíp.CC§: ThiÓu n¨ng gan; mÉn c¶m víi erythromycin.ChÊt BTH tõ erythromycin A Roxithromycin, Clarithromycin Azithomycin Tªn chÊt R1 R2 R3 - Erythromycin A =O -CH3 -OH - Roxithromycin -CH3 -OH R1: =N-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3 (C9 = oxim) - Clarithromycin =O -CH3 -OCH3 Môc tiªu BTH: BÒn víi acid, kÐo dµi t¸c dông, t¨ng hÊp thu ë ®­êng tiªu hãa, më réng ho¹t phæ.AzithromycinC«ng thøc:Nguån gèc: BTH tõ erythr. A; më réng vßng  15 ng. tö, 1 N. (vßng 15 ng. tö ch­a thÊy trong thiªn nhiªn)TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh mµu tr¾ng; nãng ch¶y ë 113-115o C; []D20 = -37o (dung dÞch / cloroform) Khã tan trong n­íc; tan trong dung m«i h÷u c¬. Azithromycin (tiÕp)So s¸nh víi erythromycin: + Phæ t¸c dông: Gi÷ phæ t/d cña erythromycin; më réng sang VK G(-). + BÒn trong acid d¹ dµy. + Thêi h¹n t¸c dông: (t1/2 = 40-50h) > erythromycin + LiÒu dïng 24h: erythromycin; + Kh«ng quan s¸t thÊy ®éc víi gan. LiÒu dïng: NL, uèng: 0,5-1,0g/lÇn x 3 lÇn/24h. Th­êng phèi hîp víi metronidazol ®Ó t¨ng hiÖu lùc chèng vi khuÈn yÕm khÝ (r¨ng, khíp).BiÖt d­îc: Rodogyl (novogyl) Spiramycin 750.000 UI Metronidazol 125mgChØ ®Þnh: §Æc trÞ nhiÔm khuÈn r¨ng, lîi (niÕu).Kh¸ng sinh LincosamidThiªn nhiªn: Lincomycin (1962) tõ S. linconensisB¸n tæng hîp: Clidamycin (BTH tõ lincomycin).CÊu tróc: LincomycinClindamycinAcid hygricOsaminXLincomycin hydrocloridTÝnh chÊt: + Bét kÕt tinh mµu tr¾ng; + RÊt tan trong n­íc, dung dÞch/n­íc bÒn víi nhiÖt; tan trong ethanol; Ýt tan trong aceton; kh«ng tan trong ether. + []D20 = +135o ®Õn +150o (d.d. 4%/n­íc).§Þnh tÝnh: + Ph¶n øng mµu (chung cho c¶ clindamycin): §un c¸ch thñy dung dÞch licomycin/HCl lo·ng; kiÒm hãa b»ng Na2CO3. Thªm dd natri nitroprusiat: Mµu tÝm-®á xuÊt hiÖn. + S¾c ký líp máng, so víi chÊt chuÈn. (Cã thÓ x¸c ®Þnh phæ IR v× chØ lµ ®¬n chÊt). + Phản ứng của ion Cl-§Þnh l­îng: + PP vi sinh + S¾c ký HPLC, KhÝ.Lincomycin hydroclorid (tiÕp)Phæ t¸c dông: VK G (+); vi khuÈn kþ khÝ. Neisseria (gonorrhoeae, menigitidis) G(-). ChØ ®Þnh: + Thay thÕ KS -lactam khi KS nµy kÐm hiÖu lùc; + §iÒu trÞ viªm g©n, khíp cÊp do vi khuÈn.Chó ý: §Ó tr¸nh vi khuÈn kh¸ng, chØ nªn dïng sau KS -lactam.LiÒu dïng: NL, tiªm (IM) 0,5g/lÇn x 2 lÇn/24h. TE, tiªm 30mg/kg/24h.T¸c dông kh«ng mong muèn: Chñ yÕu g©y viªm ruét kÕt mµng gi¶, kh«ng ph¶i do KS mµ do lincosamid t¹o ®iÒu kiÖn thuËn lîi cho vi khuÈn ruét Clostridium difficile ph¸t triÓn, gi¶i phãng ®éc tè.So s¸nh lincomycin vµ clindamycinTiªu chÝ so s¸nhLinco.Clinda.Phæ t¸c dông-chØ ®Þnh+nh­ linco.D­îc ®éng häc: HÊp thu ë ruét Ph©n huû ë ruét Thøc ăn cản hấp thu Ph©n bè ë mäi tæ chøc T1/2> 90%-mét phÇn++2-4h 100%- kh«ng- kh«ng+2-4hT¸c dông phô:- Viªm ruét kÕt mµng giả - KÝch øng (uèng)+++++LiÒu dïng:- NL, tiªm: 0,5g/lÇn/24h.- TE, tiªm: 30mg/kg/24h- NL, tiªm: 0,25g/lÇn x 2-4 lÇn/24h.- TE, tiªm: 15mg/kg/24hKS StreptograminSynergistin: + Pristinamycin tõ Streptomyces pristinaespiralis + Virginiamycin tõ Streptomyces virginiae* CÊu tróc Synergistin: Nhãm I: Vßng Nhãm II: Cyclohexadepsipeptid Vßng Peptolid Synergistin - Nhãm I: Pristinamycin IA, IB vµ IC Virginiamycin S - Nhãm II: Pristinamycin IIA, IIB; Virginiamycin M1, M2* Phæ t¸c dông: T­¬ng tù Marcrolid. + §Æc biÖt nh¹y c¶m: Staphylococcus (N1 > N2) nhiÔm ë da, x­¬ng khíp, n·o, häng, phæi (v× KS tËp trung nång ®é cao). * §­êng vµo c¬ thÓ: Uèng: NL : 2-4g/24h; TE: 50-100mg/kg/24h. (chia 2-3 lÇn). (§­êng tiªm: ®ang nghiªn cøu).* T¸c dông phô: Ch­a thÊy, cÇn theo dâi tiÕp.* §­êng bµi xuÊt: Chñ yÕu qua mËt-ruét.KS RifamycinNguån gèc: - Tõ Streptomyces mediterranei thu ®­îc rifamycin B, O, S, X: + Phæ t¸c dông: VK G(+) ; ®Æc biÖt trùc khuÈn lao, phong. + Ho¹t lùc yÕu, nhanh bÞ ph©n huû  kh«ng sö dông.- C¸c s¶n phÈm BTH: Rifamycin SV vµ Rifampicin:C«ng thøc: - Rifamycin SV: R = H - Rifampicin: R = §Æc ®iÓm: (4-methyl-1-piperazinyl) iminomethyl- + Ho¹t lùc cã ý nghÜa ®iÒu trÞ; ryfamycin SV (ph¶i tiªm). + Rifampicin hiÖu lùc cao vµ uèng ®­îc nªn thuËn lîi h¬nRifampicin Tªn kh¸c: RifampinTÝnh chÊt: + Bét mµu vµng cam ®Õn ®á n©u; bÒn víi kh«ng khÝ; + DÔ tan trong Me-OH vµ cloroform; khã tan/ n­íc, ethanol; + DÔ bÞ ph¸ huû ë pH acid vµ kiÒm; d.d/n­íc kh«ng bÒn; + HÊp thô UV: MAX 237; 254; 333 vµ 475nm. + Víi amoni persulfat/pH 7,4: Mµu ®á ®Ëm  ®á tèi.§Þnh l­îng: Quang phæ UV, ®o ë 475nm (tr¸nh UV ph¸ hñy).ChØ ®Þnh: Chñ yÕu trÞ lao, phong (c¸c chñng Mycobarterium) v× bÞ kh¸ng chËm. Dïng ngoµi ®iÒu trÞ VK G(+).LiÒu dïng: NL, uèng 600mg/24h, chia 2 lÇn (phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao, phong kh¸c).T¸c dông phô: ¶nh h­ëng xÊu tíi chuyÓn hãa cña gan.KS PolypeptitGåm: Polymycin B, gramicidin, colistin; cÊu tróc PeptidPolymycin B sulfatNguån gèc: Tõ m«i tr­êng nu«i cÊy Bacillus polymyxaC«ng thøc:Ghi chó: Dbu = acid 2,4- diaminobutyric Polymycin B1: R = (+)-5-methylheptyl Polymycin B2: R = 5-methylheptyl* ChÕ phÈm d­îc dông: Hçn hîp polymycin B1 vµ B2 d¹ng muèi sulfatPolymycin B sulfat (tiÕp)* TÝnh chÊt: Bét mµu tr¾ng ®ôc, mïi nhÑ ®Æc tr­ng; RÊt tan trong n­íc; Ýt tan trong alcol* Phæ t/d: Nh¹y c¶m víi hÇu hÕt VK gram (+); VK gram (-): E. coli; Haemophillus; Klebsiella; Pseudomonas; Salmonella, Vibro vµ yersina* ChØ ®Þnh: Thay thÕ c¸c KS cïng phæ t¸c dông: -lactam, aminosid ®iÒu trÞ: Viªm n·o, ®­êng niÖu, nhiÔm trïng m¸u v.v...* LiÒu dïng: NL, TE tiªm tèi ®a 3mg/kg/24h; chia 4 lÇn Dïng ngoµi: Thuèc mì phèi hîp gramicidin, neomycin b«i chèng NK da. Nång ®é Polymycin B 0,05-0,1%.* §éc tÝnh: TÝch lòy nªn kh«ng dïng liªn tôc; LiÒu cao g©y ®éc víi TK, thËn. Ngõng thuèc sÏ hÕt.* B¶o qu¶n: Tr¸nh nhiÖt ®é cao vµ chÊt ho¹t diÖn (xµ phßng).