Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu - Nguyễn Văn Đô

MHC PHỨC HỢP HÒA HỢP MÔ CHỦ YẾU PhD. Nguyễn Văn Đô Mục tiêu học tập 1. Nêu được vai trò của MHC trong đáp ứng miễn dịch. 2. Trình bày được một cách khái quát cấu trúc của phân tử MHC lớp I và MHC lớp II. 3. Trình bày được sự trình diện kháng nguyên của MHC-I, MHC-II. 4. Phân biệt được các tế bào trình diện kháng nguyên cho TCD4 với các tế bào trình diện kháng nguyên cho TCD8. Chức năng sinh học của MHC (Major Histocompatibility Complex) / HLA (Human Leucocyte Antigen): Trình diện “kháng nguyên” trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Cho   Cho   Nhận   Nhận   Ghép  da   Thải  ghép  Không   Có   Thực nghiệm ghép da ở chuột nhắt Gorer vµ Snell vµ Cs chøng minh tõ 1936 ®Õn 1940 MHC/HLA •  Ở người MHC nằm trên nhiễm sắc thể số 6 •  Ở chuột MHC nằm trên NST 17 Sơ đồ cụm gen MHC trên nhiễm sắc thể người và chuột và chức năng Nhiễm sắc thể 6 Cánh dài Cánh ngắn Vùng  HLA   6p21.1-­‐21.3   Lớp I Lớp III Lớp II Bản đồ gen của vùng HLA Các gen của MHC được xếp thành 2 (lớp) –  Gen MHC lớp I •  Là những glycoprotein biểu lộ ở tất cả các tế bào có nhân •  Chức năng chính là trình diện KN cho Tc –  Gen MHC lớp II •  Là các glycoprotein được biểu lộ ở ĐTB, tế bào B và DCs •  Chức năng chính là trình diện KN cho Th –  Gen “MHC lớp III” •  Sản phẩm bao gồm các protein có chức năng miễn dịch. Ví dụ hệ thống bổ thể, TNF, các protein sốc nóng 22-Sep-15 PhD. Nguyễn Văn Đô Bộ môn: MD-SLB Phức hợp H-2 ở chuột Phức hợp HLA ở người •  MHC lớp I và II có đặc điểm chung về cấu trúc (4 vùng: gắn peptid, giống Ig, xuyên màng và bào tương) – Cả hai liên quan đến các tế bào trình diện KN (APC) •  MHC lớp III không có cấu trúc giống lớp I và II – Ví dụ, TNF, các protein sốc nóng, các thành phần bổ thể Vùng  xuyên  màng   Cấu trúc MHC lớp I Rãnh  gắn   pepId   PepId   Cầu  disulfua   Vùng  giống  Ig   Cấu trúc MHC lớp II Rãnh  gắn   pepId   PepId   Vùng  xuyên   màng   Cầu  disulfua   Vùng  giống  Ig   PepId   Phân tử MHC lớp I Phân tử MHC lớp II PepId   Các phân tử MHC có các vị trí gắn peptid mềm dẻo từ rất sớm trong tế bào Floppy Compact Sự mềm dẻo của vị trí gắn peptid trong phân tử MHC Đây là hình ảnh của MHC lớp I, sự mềm dẻo của vị trí gắn peptid của MHC lớp II cũng xuất hiện ở giai đoạn sớm trong lưới nội bào Chuỗi α Chuỗi α Chuỗi β α1 α2 α3 α1 α2 β1 β2 KN  nằm  trong  rãnh  gắn  pepId   KN  nằm  trong  rãnh  gắn  pepId   MHC lớp I MHC lớp II Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp I Tế  bào  T   Tế bào trình diện KN Bào tương Lưới Golgi Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press Sự thoái hóa protein ở proteasome Các thành phần của proteasome bao gồm MECL-1, LMP2, LMP7 Các thành phần này được tiết ra bởi IFN-γ LMP2 & 7 được mã hóa bởi gen trong vùng MHC Proteasome cắt các protein thành các peptid giải phóng vào bào tương Các protein tế bào trong bào tương, bào gồm cả protein ngoài cơ thể, thường xuyên bị thoái hóa bởi protease 28 tiêu đơn vị Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp I Tế  bào  T   Tế bào trình diện KN Bào tương Lưới Golgi Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press Bào tương Lưới nội sinh chất LƯỚI NỘI BÀO BÀO TƯƠNG Các KN peptid được tạo ra trong bào tương, cách biệt với các phân tử MHC mới được tổng hợp Phân tử MHC mới được tổng hợp Các peptid cần đi vào lưới nội bào để gắn lên các phân tử MHC lớp I Tap1 & Tap2 ER membrane Lumen of ER Cytosol Chất vận chuyển phối hợp với xử lý KN (TAP1 & 2) Chất vận chuyển phù hợp với peptid có >8 acid amin với đầu C kỵ nước Peptide Peptide Màng lưới nội sinh Chất của lưới nội sinh Bào tương Peptid Vùng gắn ATP Vùng xuyên màng kỵ nước KN peptid từ proteasome Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp I Tế  bào  T   Tế bào trình diện KN Bào tương Lưới Golgi Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press Tế bào Tc Bào tương Tế bào trình diện KN Receptor  tế  bào  T   KN  gắn  trên  HLA  lớp  I   Màng   TB   Trình diện KN bởi MHC lớp I Bào   tương   Tế bào Th Tế bào trình diện kN Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp II Protein  ngoại  sinh   Lưới   Golgi   Các tế bào trình diện KN ngoại bào cho Th - TCD4+ Hai đặc tính cần thiết để một tế bào được xem là tế bào trình diện KN (APC) cho các Th là: 1- Có khả năng xử lý các KN đã thực bào (KN ngoại bào) 2- Có biểu lộ các sản phẩm của gen MHC lớp II trên bề mặt tế bào. CÁC TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KN (APC) Đối với Th, APC tốt nhất là: - Các đại thực bào - Các tế bào lympho B - Các tế bào dendritic - Các tế bào langerhans của da - Các tế bào nội mạc mạch C¸c tÕ bµo tr×nh diÖn KN néi sinh cho tÕ bµo TCD8+ (Tc)" " Do hÇu hÕt c¸c tÕ bµo cã nh©n ®Òu biÓu lé c¸c ph©n tö MHC líp I trªn mµng, nªn chóng ®Òu lµ c¸c APC tr×nh diÖn KN protein l¹, néi sinh cho c¸c Tc, lµ c¸c tÕ bµo biÓu lé c¸c ph©n tö líp I gièng cña APC vµ ho¹t tÝnh bÞ giíi h¹n trong c¸c ph©n tö líp I. Cã thÓ xem c¸c APC nh­ c¸c tÕ bµo ®Ých cña CTL. Xin  trân  trọng  cảm  ơn